2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法及其抗人肝癌HepG2活性技术

技术编号:12127092 阅读:120 留言:0更新日期:2015-09-25 15:42
一种2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法,属于朝格尔碱衍生物的合成方法。2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物包括:2(8)‑三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物、2,8‑二芳基朝格尔碱(TB)衍生物和2‑芳基‑8‑氨基朝格尔碱(TB)衍生物;分别通过Suzuki反应将三芳基吡啶、三吡、苯基、菲基或蒽基等片断引入TB骨架;通过Ullmann反应将咔唑、二苯胺或吩噻嗪引入TB骨架,得到了新型2,8‑二芳基(氮)朝格尔碱(TB)衍生物。所有产物的抗人肝癌HepG2细胞活性,从中筛选得到了4个抗人肝癌HepG2细胞活性优良的产物。将吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片断引入TB骨架,首次设计合成了2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物,希望通过二者的强强联合筛选到具有抗肝癌活性的化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种朝格尔碱衍生物的合成方法,特别是一种2, 8-二芳基(氨基)朝 格尔碱衍生物的合成方法。
技术介绍
肝癌是最常见的恶性肿瘤之一。目前的治疗方法有手术治疗、放射治疗及药物治 疗等。手术治疗可以暂缓甚至终止肝癌细胞的扩散,但会对病人造成较严重的二次伤害。由 于身体已经不堪重负,一些病人在手术切除肝癌病灶后却死于伤口感染。化学药物可以减 少患者的病痛、延长生存时间,是较为理想的重要手段和治疗方法。因此,近年来对抗肝癌 新药的研发成为药学、化学、药理学、毒理学等多学科领域具有重要的实际意义。 虽然化学药物可以减少患者的病痛、延长生存时间,但目前还没有能有效杀伤肝 癌细胞的化学药物,因此病人一旦被确证患有肝癌,医生一般不建议服药治疗。已有的药物 一般作为手术治疗肝癌的辅助用药。即使作为抗肝癌药物,其耐受性迅速增强,有效期短 (最长的为17.6周)。TB及其衍生物所具有的特殊V型腔状结构,和多个氢键结合位点,可与DNA中的 A-T-T片断选择性结合。而A-T-T片断多出现在端粒中,端粒是大多数肿瘤细胞DNA生长、 延长的部分。因此,理论上TB及其衍生物具有优良的抑制肿瘤细胞快速增殖的功能。
技术实现思路
本专利技术的目的是要提供一种2, 8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法,将 吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片断引入TB骨架,希望通过二者的强强联合筛选到具有抗 肝癌活性的化合物,以解决目前康肝癌药物严重缺乏的问题。 本专利技术的目的是这样实现的:本专利技术的2, 8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物包 括:2⑶-三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物、2, 8-二芳基朝格尔碱(TB)衍生物 和2-芳基-8-氨基朝格尔碱(TB)衍生物; 1、2 (8)-三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱衍生物的合成方法,"2 (,8)-三芳基吡啶 (三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物"的物质结构如下: (a)TFA, -15°C-〇°C, 6d; (b)n-BuLi,trimethylborate, -78〇C-r.t. ; (c)Pd(PPh3 )4,K2CO3,toluene, 110°C(THF, 70°C) 该方法包括如下步骤: I)化合物la,即2, 8-二溴朝格尔碱的合成: -15°C下250mL干燥的三口圆底烧瓶中加入60mmol对溴苯胺和120mmol多聚甲 醛,搅拌下用恒压漏斗缓慢滴入120mL三氟乙酸(TFA),溶液变成枣红色,滴加完毕后,0°C 下继续搅拌6d;反应完毕后,减压蒸掉三氟乙酸TFA,将残液转至装有冰块的烧杯中,缓慢 加入氨水中和,CH2Cl2(3X30mL)萃取,水洗,无水Na2SO4干燥,柱层析分离,石油醚:乙酸乙 酯=6:1,得浅黄色固体Ia即2, 8-二溴朝格尔碱; 2)化合物2,即2, 8-朝格尔碱二硼酸的合成: 在IOOmL三口瓶中加入10mmolla,40mL无水四氢呋喃,氩气保护下冷却至-78°C, 用注射器缓慢注入12mm〇ln-BuLi的正己烷溶液,保持此温度继续搅拌反应30min,再快速 注入硼酸三甲酯14mmol,关掉制冷,缓慢升至室温,加入40mL水终止反应;CH2Cl2萃取,水层 用6MHCl酸化,出现大量白色沉淀,抽滤,水洗,干燥得白色固体2,即2, 8-朝格尔碱二硼 酸,2. Ig产率66%; 3)溴代三芳基吡啶的合成 研鉢中加入50mmol苯乙酬,50mmol4_漠苯甲酸和75mmolNaOH,快速研磨,直至 物质全固化,再加入6.Og苯乙酮,3.OgNaOH,继续研磨,直至物质全固化。将固体研碎,移至 1000 mL圆底烧瓶中,加入乙醇500mL,回流搅拌,加入500mmol醋酸铵,继续回流搅拌8h;反 应结束后,蒸掉部分溶剂,降温室温,析出白色针状晶体即溴代三芳基吡啶。 4)溴代三联吡啶的合成 研鉢中加入50mmol2-吡啶乙酮,50mmol4_溴苯甲酸和75mmolNaOH,快速研磨,直 至物质全固化,再加入6. 0g2-吡啶乙酮,3.OgNaOH,继续研磨,直至物质全固化;将固体研 碎,移至1000 mL圆底烧瓶中,加入乙醇500mL,回流搅拌,加入500mmol醋酸按,继续回流搅 拌8h;反应结束后,蒸掉部分溶剂,降温室温,析出白色针状晶体即溴代三联吡啶。 5)化合物3a,即8-4 '_2",6"-二苯基吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸的合成 将0. 5mmol化合物2,1.Immol溴代三芳基吡啶和Pd(PPh3)4(10%,摩尔百分比)加 入50mL的侧支茄型反应瓶中,氩气保护下注入15mL的甲苯和IOmLK2CO3溶液(2M),避光 Il〇°C反应24h,反应结束后冷却,加入IOmL水淬灭反应,CH2Cl2 (3XIOmL)萃取,无水Na2SO4 干燥有机相,柱层析,淋洗液石油醚:乙酸乙酯=6:1得固体3a,8-4 '_2",6"_二苯基吡 啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸,总产率20% ; 6)化合物3b,S卩8-4 三吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸和化合物3c,即 2, 8-双-4 三吡 啶基苯基朝格尔碱的合成 将0.5mmol化合物2,1.Immol溴代三吡啶和Pd(PPh3)4(K) %,摩尔百分比)加 入50mL的侧支茄型反应瓶中,氩气保护下注入15mL的甲苯和IOmLK2CO3溶液(2M),避光Il〇°C反应24h,反应结束后冷却,加入IOmL水淬灭反应,CH2Cl2 (3XIOmL)萃取,无水Na2SO4 干燥有机相,柱层析,淋洗液石油醚:乙酸乙酯=6:1,得到固体3b,即8-4 三吡啶基苯 基朝格尔碱-2-硼酸,总产率18%,固体3c,2, 8-双-4 三吡啶基苯基朝格尔碱,总产率 25% ; 2、2, 8-二芳基朝格尔碱的合成方法,该方法包括如下步骤: 1)化合物lb,即2, 8-二碘朝格尔碱的合成: -15 °C下IOOmL干燥的三口圆底烧瓶中加入20mmol对碘苯胺和40mmol多聚 甲醛,搅拌,用恒压漏斗缓慢滴入40mLTFA,溶液变成枣红色,滴加完毕后,(TC下继续搅 拌6d;反应完毕后,减压蒸掉TFA,将残液转至装有冰块的烧杯中,缓慢加入氨水中和, CH2Cl2(3X30mL)萃取,水洗,无水Na2SO4干燥,柱层析分离,石油醚:乙酸乙酯=8:1,得浅 黄色针状固体lb,即2, 8-二碘朝格尔碱; 2)化合物4,即2, 8-二芳基朝格尔碱的合成依次称取0? 5mmol化合物lb、I.Immol芳基硼酸、2mmolK2C0#PPd(PPh3)4(10%, 摩尔百分比)于50mL圆底烧瓶中,氩气保护下加入IOmL甲苯,避光,IKTC油浴中搅拌反应 48h;反应结束后,加入5mL水淬灭,并用CH2Cl2S次萃取,合并有机层并用无水Na2SO4干燥, 减压旋蒸掉溶剂后,柱层析,石油醚:乙酸乙酯=6:1,得白色粉末4,即2,8-二芳基朝格尔 碱; 3、2_芳基-8-氨基朝格尔碱的合成方法,该方法包括如下步骤: 1)化合物5,即2-碘-8-氨基朝格尔碱的合成 依次称取0. 5mmol化合物lb,I.Immol叔胺(二苯胺、吩噻嘆、味挫),2mmolCs2C03, 10%CuI及20%邻菲啰啉于50mL圆底烧瓶中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法,其特征是:2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物包括:2(8)‑三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物、2,8‑二芳基朝格尔碱(TB)衍生物和2‑芳基‑8‑氨基朝格尔碱(TB)衍生物;一、2(8)‑三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱衍生物的合成方法,“2(,8)‑三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物”的物质结构如下:(a)TFA,‑15℃‑0℃,6d;(b)n‑BuLi,trimethyl borate,‑78℃‑r.t.;(c)Pd(PPh3)4,K2CO3,toluene,110℃(THF,70℃)该方法包括如下步骤:1)化合物1a,即2,8‑二溴朝格尔碱的合成:‑15℃下250mL干燥的三口圆底烧瓶中加入60mmol对溴苯胺和120mmol多聚甲醛,搅拌下用恒压漏斗缓慢滴入120mL三氟乙酸(TFA),溶液变成枣红色,滴加完毕后,0℃下继续搅拌6d;反应完毕后,减压蒸掉三氟乙酸TFA,将残液转至装有冰块的烧杯中,缓慢加入氨水中和,CH2Cl2(3×30mL)萃取,水洗,无水Na2SO4干燥,柱层析分离,石油醚:乙酸乙酯=6:1,得浅黄色固体1a即2,8‑二溴朝格尔碱;2)化合物2,即2,8‑朝格尔碱二硼酸的合成:在100mL三口瓶中加入10mmol1a,40mL无水四氢呋喃,氩气保护下冷却至‑78℃,用注射器缓慢注入12mmoln‑BuLi的正己烷溶液,保持此温度继续搅拌反应30min,再快速注入硼酸三甲酯14mmol,关掉制冷,缓慢升至室温,加入40mL水终止反应;CH2Cl2萃取,水层用6M HCl酸化,出现大量白色沉淀,抽滤,水洗,干燥得白色固体2,即2,8‑朝格尔碱二硼酸,2.1g产率66%;3)溴代三芳基吡啶的合成研钵中加入50mmol苯乙酮,50mmol 4‑溴苯甲醛和75mmol NaOH,快速研磨,直至物质全固化,再加入6.0g苯乙酮,3.0gNaOH,继续研磨,直至物质全固化。将固体研碎,移至1000mL圆底烧瓶中,加入乙醇500mL,回流搅拌,加入500mmol醋酸铵,继续回流搅拌8h;反应结束后,蒸掉部分溶剂,降温室温,析出白色针状晶体即溴代三芳基吡啶;4)溴代三联吡啶的合成研钵中加入50mmol2‑吡啶乙酮,50mmol 4‑溴苯甲醛和75mmolNaOH,快速研磨,直至物质全固化,再加入6.0g2‑吡啶乙酮,3.0gNaOH,继续研磨,直至物质全固化;将固体研碎,移至1000mL圆底烧瓶中,加入乙醇500mL,回流搅拌,加入500mmol醋酸铵,继续回流搅拌8h;反应结束后,蒸掉部分溶剂,降温室温,析出白色针状晶体即溴代三联吡啶;5)化合物3a,即8‑4‘‑2”,6”‑二苯基吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸的合成将0.5mmol化合物2,1.1mmol溴代三芳基吡啶和Pd(PPh3)4(10%,摩尔百分比)加入50mL的侧支茄型反应瓶中,氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL K2CO3溶液(2M),避光110℃反应24h,反应结束后冷却,加入10mL水淬灭反应,CH2Cl2(3×10mL)萃取,无水Na2SO4干燥有机相,柱层析,淋洗液石油醚:乙酸乙酯=6:1得固体3a,8‑4‘‑2”,6”‑二苯基吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸,总产率20%;6)化合物3b,即8‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸和化合物3c,即2,8‑双‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱的合成将0.5mmol化合物2,1.1mmol溴代三吡啶和Pd(PPh3)4(10%,摩尔百分比)加入50mL的侧支茄型反应瓶中,氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL K2CO3溶液(2M),避光110℃反应24h,反应结束后冷却,加入10mL水淬灭反应,CH2Cl2(3×10mL)萃取,无水Na2SO4干燥有机相,柱层析,淋洗液石油醚:乙酸乙酯=6:1,得到固体3b,即8‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸,总产率18%,固体3c,2,8‑双‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱,总产率25%;二、2,8‑二芳基朝格尔碱的合成方法,该方法包括如下步骤:(a)TFA,‑15℃‑0℃,6d;(b)Pd(PPh3)4,K2CO3,toluene,110℃1)化合物1b,即2,8‑二碘朝格尔碱的合成:‑15℃下100mL干燥的三口圆底烧瓶中加入20mmol对碘苯胺和40mmol多聚甲醛,搅拌,用恒压漏斗缓慢滴入40mL TFA,溶液变成枣红色,滴加完毕后,0℃下继续搅拌6d;反应完毕后,减压蒸掉TFA,将残液转至装有冰块的烧杯中,缓慢加入氨水中和,CH2Cl2(3×30mL)萃取,水洗,无水Na2SO4干燥,柱层析分离,石油醚:乙酸乙酯=8:1,得浅黄色针状固体1b,即2,8‑二碘朝格尔碱;2)化合物4,即2...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:宛瑜邱峰黄树颖吴翚
申请(专利权)人:江苏师范大学
类型:发明
国别省市:江苏;32

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1