取代的杂芳基化合物及其组合物和用途制造技术

技术编号:12098483 阅读:91 留言:0更新日期:2015-09-23 16:09
本发明专利技术提供了一类取代的杂芳基化合物及其组合物和它们的用途。所述的化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。本发明专利技术还提供了包含所述化合物的药物组合物,所述的化合物和药物组合物可以调节蛋白激酶的活性,用于预防、处理、治疗和减轻蛋白激酶介导的疾病或紊乱。

【技术实现步骤摘要】
取代的杂芳基化合物及其组合物和用途专利
本专利技术属于药物领域,具体涉及一类作为激酶活性抑制剂的新化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗多种不同疾病中的应用。更具体地说,本专利技术所述的化合物可以作为JAK激酶家族(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)、FLT3激酶(也称FLK-2)和Aurora激酶(包括Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C)的活性或功能的抑制剂。专利技术背景蛋白激酶家族包含一大类结构相关的酶,它们控制细胞内的各种信号转导过程,通常含有相似的250-300个氨基酸催化域,催化靶标蛋白质底物的磷酸化。据报告许多疾病与蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞应答有关。这些疾病包括良性的和恶性的增殖性疾病、免疫系统不适当激活导致的疾病、同种异体移植排斥、移植物抗宿主疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢病、神经疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。相应地,医药化学领域已进行大量努力以寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。激酶可以通过磷酸化的底物分为多个家族(例如,蛋白质-酪氨酸,蛋白质-丝氨酸/苏氨酸,脂质,等)。酪氨酸磷酸化是调节各种生物学过程比如细胞增殖、迁移、分化和生存的中心事件之一。多个家族的受体和非受体酪氨酸激酶家族控制这些事件:催化磷酸从ATP转移至特定细胞蛋白质靶标的酪氨酸残余物。目前,已确认上述各个激酶家族一般相应的基序(Hanksetal.,FASEBJ.,1995,9,576-596;Knightonet.al.,Science,1991,253,407-414;Garcia-Bustosenal.EMBOJ.,1994,13:2352-2361)。蛋白激酶家族中的激酶的实例包括,但不限于,Aurora,Axl,abl,Akt,bcr-abl,Blk,Brk,Btk,c-Met,c-src,c-fms,CDKl,CDK2,CDK3,CDK4,CDK5,CDK6,CDK7,CDK8,CDK9,CDK10,cRafl,CSF1R,CSK,EGFR,ErbB2,ErbB3,ErbB4,Erk,Flt-3,Fak,fes,FGFRl,FGFR2,FGFR3,FGFR4,FGFR5,Fgr,Fps,Frk,Fyn,Hck,JAK,IGF-1R,INS-R,KDR,Lck,Lyn,MEK,p38,PDGFR,PIK,PKC,PYK2,ros,Tie,Tie-2,TRK,Yes,和Zap70,等。Aurora激酶家族是一类高度有关的丝氨酸/苏氨酸激酶,其是有丝分裂的关键调节剂,对于自母细胞至子细胞的基因组物质的精确且相等分隔(segtion)是必需的。Aurora激酶家族的成员包括三类有关的激酶类,称为Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C(也称为Aurora-1、Aurora-2和Aurora-3)。尽管这些激酶具有显著的程序同源性,但其局域化和功能彼此仍大有不同(RichardD.Carvajal,etal.,ClinCancerRes.,2006,12(23):6869-6875;DarukaMahadevan,etal.,ExpertOpin.DrugDiscov.,2007,2(7):1011-1026)。Aurora-A普遍地表达并调节从晚期S期经M期发生的细胞周期事件,包括中心体成熟、(BerdnikD,etal.,CurrBiol.,2002,12:640-647),有丝分裂进入(HirotaT,etal.,Cell2003,114:585-598;DutertreS,etal.,JCellSci.2004,117:2523-2531),中心体分离(MarumotoT,etal.,JBiolChem.,2003,278:51786-51795),两极纺锤体组装物(EyersPA,etal.,CurrBiol.2003,13:691-7.),赤道板上的染色体排列(MarumotoT,etal.,JBiolChem.2003,278:51786-95;KunitokuN,etal.,DevCell,2003,5:853-64),胞质分裂(MarumotoT,etal.,JBiolChem.2003,278:51786-95),和有丝分裂结束。从G2经M期Aurora-A蛋白质水平和激酶活性都增加,其峰值活性在前中期。一旦活化,Aurora-A通过与各种底物包括中心体蛋白(centrosomin)相互作用介导其多种功能,转化酸性卷曲的-卷曲蛋白质、cdc25b、Eg5和着丝粒蛋白质A。Aurora-B是对精确的染色体隔离,胞质分裂(HaufS,etal.,JCellBiol.,2003,161:281-94;DitchfieldC,etal.,JCellBiol.2003,161:267-280;GietR,etal.,JCellBiol.,2001,152:669-682;GotoH,etal.,JBiolChem.,2003,278:8526-8530),蛋白质局域化至着丝点和着丝粒,正确的微管-着丝粒附着(Murata-HoriM,etal.,CurrBiol.2002,12:894-899),和调节有丝分裂关卡关键的染色体乘客蛋白。Aurora-B首先在前期期间局域化于染色体,然后在前中期和中期期间局域化于姊妹染色单体之间的内着丝点区(ZeitlinSG,etal.,JCellBiol.,2001;155:1147-1157)。Aurora-B参与确立染色体的生物取向,其中姊妹着丝粒经由双取向附着连接至两极纺锤的相反极。该过程的错误,表现为部分取向连接状态(一个着丝粒连接至来自双极的微管)或共取向连接状态(两个姊妹着丝粒连接至来自相同级的微管),如果在后期开始之前不加校正,将导致染色体的不稳定性和非整倍性。在有丝分裂点的Aurora-B的主要作用是修补不正确的微管-着丝粒附着(HaufS,etal.,JCellBiol.,2003,161:281-294;DitchfieldC,etal.,JCellBiol.,2003,161:267-280;LanW,etal.,CurrBiol.,2004,14:273-286.)。在Aurora-B失活的情况下,有丝分裂关卡受到损坏,引起增加数量的非整倍体细胞,基因不稳定性和肿瘤发生(WeaverBA,etal.,CancerCell,2005,8:7-12)。Aurora-A过表达是Aurora-A-诱导的肿瘤发生的必需特征。在具Aurora-A过表达的细胞中,有丝分裂的特征是存在多个中心体和多极纺锤体(MeraldiPetal.,EMBOJ,2002,21:483-92.)。尽管得到异常微管-着丝粒附着,细胞仍废除有丝分裂关卡并从中期进展至后期,引起许多染色体分离缺陷。这些细胞不会发生胞质分裂,并且发展出另外的细胞周期,多倍性和进行性染色体不稳定性(AnandS,etal.,CancerCell,2003,3:51-62)。经证实Aurora过表达和多种恶性增殖性疾病,如直肠癌、乳腺癌、肺癌、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药,其中,Z为C7‑C12螺双环烷基、C7‑C12稠合双环烷基、7‑12个原子组成的螺杂双环基或7‑12个原子组成的稠合杂双环烷基,其中,Z任选地被1、2、3、4或5个R3基团所取代;Z1为H、C1‑C12烷基、C3‑C12环烷基或3‑12个原子组成的杂环基,其中,Z1任选地被1、2、3、4或5个R4基团所取代;A为吲唑基或吡唑并吡啶基,其任选地被1、2、3、4或5个R5基团所取代;W为N;R1为H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1‑C12烷基、C1‑C12卤代烷基、C1‑C12烷氧基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、3‑12个原子组成的杂环基、C6‑C12芳基、5‑12个原子组成的杂芳基、‑(CR7R8)n‑ORc、‑(CR7R8)n‑NRaRb、‑C(=O)R6、‑OC(=O)R6、‑O(CR7R8)n‑R6、‑N(Rc)C(=O)R6、‑(CR7R8)nC(=O)ORc、‑(CR7R8)nC(=O)NRaRb、‑C(=NRc)NRaRb、‑N(Rc)C(=O)NRaRb、‑N(Rc)S(=O)mR6或‑S(=O)2NRaRb,其中,R1任选地被1、2、3、4或5个R9基团所取代;各R3独立地为H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、N3、OH、NH2、‑C(=O)CH2CN、C1‑C12烷基、C1‑C12卤代烷基、C1‑C12烷氧基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、C6‑C12芳基、3‑12个原子组成的杂环基、5‑12个原子组成的杂芳基、‑(CR7R8)n‑ORc、‑(CR7R8)n‑NRaRb、‑C(=O)R6、‑S(=O)2R6、‑OC(=O)R6、‑O(CR7R8)n‑R6、‑O(CR7R8)n‑ORc、‑N(Rc)C(=O)R6、‑(CR7R8)nC(=O)ORc、‑(CR7R8)nC(=O)NRaRb、‑C(=NRc)NRaRb、‑N(Rc)C(=O)NRaRb、‑N(Rc)S(=O)mR6或‑S(=O)2NRaRb,或者两个相邻的R3,和与它们相连的原子一起,形成C3‑C12环烷基或3‑12个原子组成的杂环烷基基团,其中,上述各取代基独立任选地被1、2、3、4或5个R9基团所取代;各R4和R5分别独立地为H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、N3、C1‑C12烷基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(C3‑C12环烷基)、C6‑C12芳基、3‑12个原子组成的杂环基、‑(C1‑C4亚烷基)‑(3‑12个原子组成的杂环基)、5‑12个原子组成的杂芳基、‑(CR7R8)n‑ORc、‑(CR7R8)n‑NRaRb、‑C(=O)R6、‑OC(=O)R6、‑O(CR7R8)n‑R6、‑N(Rc)C(=O)R6、‑(CR7R8)nC(=O)ORc、‑(CR7R8)nC(=O)NRaRb、‑C(=NRc)NRaRb、‑N(Rc)C(=O)NRaRb、‑N(Rc)S(=O)mR6或‑S(=O)2NRaRb,其中,上述各R4和R5独立任选地被1、2、3、4或5个R9基团所取代;各R6独立地为H、C1‑C12烷基、C1‑C12卤代烷基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、C6‑C12芳基、3‑12个原子组成的杂环基或5‑12个原子组成的杂芳基,其中,各R6独立任选地被1、2、3、4或5个R9基团所取代;各R7和R8分别独立地为H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1‑C12烷基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、C6‑C12芳基、3‑12个原子组成的杂环基或5‑12个原子组成的杂芳基,或者R7和R8,和与它们相连的碳原子一起,形成C3‑C12环烷基、C6‑C12芳基、3‑12个原子组成的杂环基或5‑12个原子组成的杂芳基基团,其中,上述各取代基独立任选地被1、2、3、4或5个R9基团所取代;各R9独立地为F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、C1‑C12烷基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、C3‑C12环烷基、C6‑C12芳基、3‑12个原子组成的杂环基、5‑12个原子组成的杂芳基、NH2、‑NH(C1‑C12烷基)、‑NH(CH2)n‑(C3‑C12环烷基)、‑NH(CH2)n‑(C6‑C12芳基)、‑NH(CH2)n‑(3‑12个原子组成的杂环基)、‑NH(CH2)n‑(5‑12个原子组成的杂芳基)、‑N(C1‑C12烷基)2、‑N[(CH2)n‑(C3‑C12环烷基)]2、‑N[(CH2)n‑(C6‑C12芳基)]2、‑N[(CH2...

【技术特征摘要】
2014.03.17 CN 2014100991004;2014.04.01 CN 201410121.一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体或药学上可接受的盐,其中,Z为C7-C12螺双环烷基、C7-C12稠合双环烷基、7-12个原子组成的螺杂双环基或7-12个原子组成的稠合杂双环烷基,其中,Z任选地被1、2、3、4或5个R3基团所取代;Z1为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基;A为吲唑基或吡唑并吡啶基,其任选地被1、2、3、4或5个R5基团所取代;W为N;R1为H、F、Cl、Br、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;各R3独立地为H、F、Cl、OH、NH2、-C(=O)CH2CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-C(=O)R6或-S(=O)2R6;各R5分别独立地为H、F、Cl、Br或C1-C6烷基;各R6独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。2.根据权利要求1所述的化合物,其中,Z为C8-C11螺双环烷基、C8-C10稠合双环烷基、8-11个原子组成的螺杂双环基或8-10个原子组成的稠合杂双环烷基,其中,Z任选地被1、2、3或4个R3基团所取代。3.根据权利要求1所述的化合物,其中,Z为以下子结构式:或它们的立体异构体,其中,各X、X’、X2和X3分别独立地为CH2、NH或O,条件是当X2是O时,X3不为O;式(Z-1)~(Z-54)所示的各子结构或其立体异构体独立任选地被1、2或3个R3基团所取代。4.根据权利要求1所述的化合物,其中,A为以下子结构式:其中,式(M)、(N)、(Q)或(T)所示的子结构独立任选地被1、2或3个R5基团所取代。5.根据权利要求1所述的化合物,其中,Z1为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。6.根据权利要求1所述的化合物,其中,R1为H、F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。7.根据权利要求1所述的化合物,其中,各R3独立地为H、F、OH、NH2、-C(=O)CH2CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-C(=O)R6或-S(=O)2R6、。8.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员:习宁李敏雄李晓波张涛吴彦君
申请(专利权)人:广东东阳光药业有限公司加拓科学公司
类型:发明
国别省市:广东;44

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