吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示吡啶酮类衍生物及其可药用盐，其制备方法以及它们作为MEK抑制剂特别是作为癌症治疗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术涉及一种新型吡啶酮类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为MEK抑制剂特别是作为癌症治疗剂的用途。
技术介绍
2008年，我国卫生部的统计资料表明，每年我国新生肿瘤患者总数约为212.7万人左右，其中，有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时，全国约有268.5万左右的肿瘤现有患者，其中，恶性肿瘤现有患者约为148.5万左右。卫生部部长陈竺在第21届世界抗癌大会发言中说，过去30年，中国癌症死亡率增加了80％，每年因此去世的有180万人，癌症已成中国居民的第一死因。根据《2012年中国卫生统计年鉴》统计调查数据显示，恶性肿瘤死亡率不断上升，前五位的恶性肿瘤类型有肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及结直肠癌，其中肺癌和肝癌的死亡率上升最快，两者成为我国死亡率最高的恶性肿瘤疾病。在过去的半个世纪中，针对肿瘤治疗的研究取得了多方面的进展。随着对肿瘤基因学和生物学研究的不断深入，多个细胞内肿瘤相关的关键信号通路被发现。肿瘤细胞依赖这些通路实现胞外信号的胞内转导，调节自身持续增殖和抗凋亡等活动，一方面维持其恶性表型特征，另一方面通过调节特定基因及其蛋白产物对治疗产生耐受。MAPKs激酶途径的异常与肿瘤的发生密切相关，由于其导致细胞增殖失控和分化阻滞，已成为肿瘤药物开发的优选靶标。丝/苏氨酸促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs，也称胞外信号调节激酶，ERKs)由酪氨酸激酶受体(如EGF受体)和/或G蛋白异源三聚体相关的细胞因子受体激活，可与多种由不同第二信使激起的胞内信号相互作用，磷酸化和调节各种酶及转录因子的活性(如NF-κB，Rsk90，磷脂酶A2，c-Myc，CREB，Ets-1，AP-1及c-jun等)。在参与正常及异常细胞生长的MAPK途径中，Ras/Raf/MEK/Erk激酶途径是研究最为清楚也是最重要的途径之一。十多年前，科学家发现蛋白激酶家族Erks具有促增殖作用，随后的研究很快鉴定出Erk的上游激酶MEK家族，继而发现Raf可激活MEKs，其上游Ras属G蛋白，活化的GTP与Ras结合，间接激活Raf。大约30％的恶性肿瘤患者存在Ras基因突变，而在胰腺癌中，Ras基因突变率最高可达90％。B-Raf在黑色素瘤中的突变率高达50％-70％，在卵巢癌中达35％，在甲状腺癌中达30％，在结肠癌中达10％。MEKs也可被独立于Raf的激酶MEK激酶(也称MEKK)所激活。MEKs也称MAP激酶激酶(MAPKK或Erk激酶)，属于双特异性激酶，可磷酸化MAPK(p44MAPK(Erk1)及p42MAPK(Erk2))的丝/苏氨酸残基和酪氨酸残基(Erk1磷酸化位点为T202和Y204，Erk2磷酸化位点为T183和Y185)，MEK家族包含五种基因：MEK1，MEK2，MEK3，MEK4和MEK5。MEKs的N-端为负调控区，C-端的催化区具有与Erks结合并激活Erks的功能，实验发现，敲除MEK1的调控区会导致MEK1和Erk固有活性的抑制。MEK1的分子量约为44kDa，共含393个氨基酸，主要表达于成人组织尤其是脑组织中，在胚胎发育期间也可检测到微量的MEK1表达。MEK1通过S218和S222位点的磷酸化来触发其活性，研究发现在NIH3T3细胞中，将这两个残基换成天冬氨酸或谷氨酸，其活性增加，集落的形成也增加。原代细胞培养中MEK1的固有活性促进细胞的衰老和p53与p16INK4a的表达，而在永生细胞和p53或p16INK4a缺失的细胞中，MEK1的作用正好相反。MEK2的分子量约45kDa，与MEK1具有79％的序列相似性，通过S222和S226位点的磷酸化来触发其活性。MEK1和MEK2对不同的MAPK亚型，Erk1和Erk2的磷酸化催化活性不同。MEK3，MEK4和MEK5不通过作用于Erks发挥其作用。针对MAPK信号通路，目前已有多个特异性抑制Raf和MEK活性的化合物处于临床和上市阶段。其中sorafenib(Bay43-9006)于2006年上市，属非特异性的丝/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包含Raf，MEK，VEGFR2/3，Flt-3，PDGFR，c-Kit等。B-Raf特异性抑制剂如dabrafenib(GSK2118436)和vemurafenib(PLX4032)显示良好的临床效果，但持续时间并不长久，同时，临床研究发现，接受PLX4032有效治疗的患者，其症状大部分复发，提示B-Raf抑制剂的长期治疗会导致患者产生获得性耐药性，对B-Raf抑制剂不再敏感。为克服患者的耐药性，临床上常将MEK抑制剂与B-Raf抑制剂联用。特异性抑制MEK1/2抑制剂Trametinib(GSK-1120212)由GSK公司开发，现已进入预注册阶段，其它MEK1/2抑制剂Selumetinib(AZD-6422)，Pimasertibhydrochloride(AS-703026)，TAK-733等已进入临床试验阶段，但这些MEK抑制剂并无公布其与Erk1或Erk2的相互作用数据。目前公开了一系列的MEK抑制剂的专利申请，其中包括WO2007096259、WO2010003022和WO2012162293等。为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对MAPKs信号通路的抑制剂，特别是MEK靶点抑制剂。本专利技术将提供一种新型结构的MEK抑制剂，并发现具有此类结构的化合物CYP450抑制作用小，具有良好的活性，并表现出优异的抗肿瘤细胞增殖的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：其中：R1选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R2或R3各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.25 CN 20131051237701.一种通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：其中：Ra或Rb为卤素；R1选自苯基或吡啶基，其中所述的苯基或吡啶基任选进一步被一个或多个选自C1--6烷基、卤素、-OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7或-NHS(O)mR7的取代基所取代；R6选自氢原子或卤素；且R7选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基或杂环基；所述的杂环基为包含5-6个环原子，其中1-2个为选自O或N的杂原子；m为0、1或2。2.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中所述化合物选自：3.一种通式(IIA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：其中：Ra、Rb、R1和R6的定义如权利要求1中所述；PG为苄基，所述的苄基进一步被一个或多个-OR8所取代；且R8为C1-6烷基。4.根据权利要求3所述的通式(IIA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，其中所述的化合物选自：5.一种制备根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：通式(IIA)化合物在碱性条件下进行开环反应，任选进一步脱去氨基保护基PG，得到通式(II)化合物；其中：PG为苄基，所述的苄基任选进一步被一个或多个-OR8所取代；R8选自C1-6烷基；且Ra、Rb、R1和R6如权利要求1中所述。6.如下所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消...

【专利技术属性】
技术研发人员：屠汪洋，张海棠，徐国际，池江涛，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31