反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法技术

技术编号:12092251 阅读:320 留言:0更新日期:2015-09-23 10:26
本发明专利技术涉及反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的制备方法,其是一种重要医药中间体式(I)的制备过程,4-溴代巴豆酸甲酯和二甲胺类化合物经过取代、成盐、水解、成盐制得式(I)化合物反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐。该制备方法工艺简洁、收率高,适合工业化放大的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学合成和药物化学领域,尤其涉及反式-4-二甲基胺基巴豆酸 盐酸盐的制备方法。
技术介绍
本专利技术涉及一种,反式-4-二甲基 胺基巴豆酸盐酸盐是一种非常重要的医药中间体,它是抗肿瘤药物阿法替尼、来那替尼结 构中的重要组成部分。针对反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐合成的文献报道很多,例如 US2003050222A1、TO2004066919、TO2009033581、TO2010151710A2、TO2011099764 等。但是 已报道的方法中收率较低(以4-溴代巴豆酸甲酯的投量计算一般质量收率为18%),成本高 (多数文献以二甲胺的四氢呋喃溶液为反应试剂,2M二甲胺四氢呋喃溶液100mL售价为567 元),不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术目的在于解决上述技术问题,提供一种简单、安全、高效的制备反式-4-二 甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法。 本专利技术的技术方案是通过下列方式实现的: 制备式(I)所示反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法,以化合物(II)为起始 原料,经取代、成盐、水解、成盐后得到目标产物, 优选的,所述制备方法具体包括如下步骤: (1)取代:将化合物(II)、二甲胺类化合物、碱、有机溶剂加入反应瓶中在适当的 温度下进行取代反应得化合物(III); (2)成盐:化合物(III)在有机溶剂B中用2N盐酸调PH=I~2减压浓缩得化合物 (IV); (3)水解:化合物(IV)、碱、水加入反应瓶中进行水解反应得化合物(V); (4)成盐:化合物(V)2N盐酸调pH=l~2减压浓缩并在有机溶剂C中析晶得式(I) 化合物,任选的,上述反应步骤是分步进行或一锅法进行的。 优选的,所述步骤(1)中二甲胺类化合物选自二甲胺水溶液、二甲胺醇溶液、二甲 胺四氢呋喃溶液、二甲胺盐酸盐或二甲胺气体,优选二甲胺盐酸盐。 优选的,所述步骤(1)中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或氨水,更优选三乙胺。 优选的,所述步骤(1)中反应温度选自为-30~KTC,优选-10~0°C。 优选的,所述步骤(2)中的有机溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。 优选的,所述步骤(3)中的水解体系选自氢氧化钠/水/甲醇、氢氧化钠/水、氢 氧化钾/水/甲醇、氢氧化钾/水、氢氧化锂/水/甲醇或氢氧化锂,优选氢氧化钠/水体 系。 优选的,所述步骤(3)中反应温度选自为10~KKTC,优选30~60°C。 优选的,所述步骤(4)中的析晶有机溶剂C选自异丙醇、丙酮、乙醚或异丙醇/丙 酮,更优选异丙醇/丙酮。 优选的,所述步骤(2)和步骤(4)中的酸各自独立地选自盐酸、硫酸、硝酸或醋酸, 优选盐酸。 本专利技术的制备方法路线短,收率高、成本低、操作方便,不涉及危险或有严重毒害 试剂的应用,适合工业化生产应用。【附图说明】 图1是实施例2所得产物氢核磁共振图谱。【具体实施方式】 应该理解,本领域技术人员基于此处公开的内容,可以对本专利技术进行各种不偏离 本专利技术精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保 护范围内。此外,应该理解,此处提供的实施例仅用于说明本专利技术的目的,而不应解释为本 专利技术的限制。 实施例1 : 二甲胺盐酸盐(182. 3g)和THF(1000 ml)加入反应瓶中,降温至-10~0°C,滴 加三乙胺(310ml)滴毕-10~0°C反应0. 5h,然后-10~0°C下滴加4-溴代巴豆酸甲酯 (200g)-THF(500ml)溶液,滴毕,-10~(TC反应16h,TLC检测4-溴代巴豆酸甲酯基本反 应完全,过滤,滤饼用少量THF洗,滤液减压缩干,加入IPA(异丙醇100ml),并用2N盐酸调 pH=l~2,调毕减压缩干,得油状物150g; 实施例2 :将上述油状物降温至-10~0°C,搅拌下滴入NaOH(133g)_水(1250ml)溶 液,滴毕,升至50°C反应lh,TLC检测反式-4-二甲基胺基巴豆酸甲酯基本反应完全,冷 至-KTC~(TC,用2NHCl调pH=l~2,调毕,减压缩干,加入乙醇800ml并在室温搅拌 lOmin,过滤,滤饼NaCl用少量乙醇洗,滤液减压缩干,加入IPA(异丙醇100mL)-丙酮 (200ml)搅拌析晶过夜,过滤,得白色固体92. 5g,质量收率50. 7%。1H-NMR(DMS〇-d6) 8 :2. 70 (s, 6H), 3. 88 (d,J=6. 8Hz, 2H), 6. 18 (d,J=15. 6Hz, 1H), 6. 84 (m, 1H), 11. 39 (br, 1H), 12. 71 (br, 1H). 实施例3 : 第一步参照实施例I(条件相同),第二步将油状物加入甲醇(1500ml)中,降温 至-10~0°C,搅拌下滴入NaOH(133g)_水(1250ml)溶液,滴毕,升至50°C反应lh,TLC检 测反式-4-二甲基胺基巴豆酸甲酯基本反应完全,冷至-KTC~0°C,用2NHCl调pH=l~ 2,调毕,减压缩干,加入乙醇800ml并在室温搅拌lOmin,过滤,滤饼NaCl用少量乙醇洗,滤 液减压缩干,加入IPA(100mL)-丙酮(200ml)搅拌析晶过夜,过滤,得白色固体40. 6g,质 量收率22. 3%。 经结构确证,所得白色固体与实施例2产物相同。【主权项】1. 一种制备式(I)所示反式-4-二甲基胺基己豆酸盐酸盐的方法,W化合物(II)为起 始原料,经取代、成盐、水解、成盐四步反应得到目标产物,2. 根据权利要求1所述的制备式(I)所示反式-4-二甲基胺基己豆 酸盐酸盐的方法,包括如下合成步骤: 1) 取代;将化合物(II)、二甲胺类化合物溶液、碱、有机溶剂A加入反应瓶中在适当的 温度下进行取代反应得化合物(III); 2) 成盐;化合物(III)在有机溶剂B中用酸调抑=1~2减压浓缩得化合物(IV); 3) 水解;化合物(IV)、碱、水加入反应瓶中进行水解反应得化合物(V); 4) 成盐;化合物(V)用酸调抑=1~2减压浓缩并在有机溶剂C中析晶得式(I)化合 物,任选的,上述步骤是分步进行的或是"一锅法"进行的。3. 根据权利要求2所述的制备式(I)所示反式-4-二甲基胺基己豆酸盐酸盐的方法, 其特征在于,所述步骤1)中二甲胺类化合物选自二甲胺水溶液、二甲胺醇溶液、二甲胺四氨 巧喃溶液、二甲胺盐酸盐或二甲胺气体,优选二甲胺盐酸盐。4. 根据权利要求2所述的制备式(I)所示反式-4-二甲基胺基己豆酸盐酸盐的方法, 其特征在于,所述步骤1)中碱选自H己胺、二异丙基己胺或氨水,优选H己胺。5. 根据权利要求2所述的制备式(I)所示反式-4-二甲基胺基己豆酸盐酸盐的方法, 其特征在于,所述步骤1)中的有机溶剂A为THF。6. 根据权利要求2所述的制备式(I)所示反式-4-二甲基胺基己豆酸盐酸盐的方法, 其特征在于,所述步骤1)中反应温度选自为-30~1(TC,优选-10~0C。7. 根据权利要求2所述的制备式(I)所示反式-4-二甲基胺基己豆酸盐酸盐的方法, 其特征在于,所述步骤2)中的有机溶剂B为甲醇、己醇、异丙醇或正下醇。8. 根据权利要求2所述的制备式(I)所示反式-4-二甲基胺基己豆酸盐酸盐的方法, 其特征本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(I)所示反式‑4‑二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法,以化合物(II)为起始原料,经取代、成盐、水解、成盐四步反应得到目标产物,

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:张亮杨勇陈安丰周炳城陈亭亭
申请(专利权)人:江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

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