治疗肝病的方法技术

本发明专利技术提供三环化合物和它们治疗肝障碍比如非酒精性脂肪性肝炎和有关的障碍(例如纤维化)的用途。所述化合物被预期具有对甲硫氨酰基氨基肽酶2的活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与有关申请的交叉引用本申请要求2012年11月5日提交的U.S.临时专利申请号61/722,529和2013年3月13日提交的U.S.临时专利申请号61/779,396的优先权，两者均通过援引全部并入本文。
技术介绍
脂肪肝疾病和肝纤维化可以是慢性肝病和代表具有世界重要性的普遍且困难的临床挑战。肝纤维化是细胞外基质蛋白质包括胶原的过度蓄积，其发生在绝大多数类型的慢性肝病中。后期的肝纤维化引起肝硬化，肝衰竭，和门静脉高压且常常需要肝移植。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是严重形式的脂肪肝疾病，其影响2至5百分比的美国人。其类似酒精性肝病但是发生在几乎不或不饮酒的人群中。NASH的主要特征是肝中的过量脂肪含量，以及炎症和肝损伤。NASH能够导致肝硬化，纤维化，肝细胞癌，肝衰竭，肝相关性的死亡，和肝移植。NASH还能够导致增加的心血管疾病风险。尽管NASH影响仅2-5％的美国人，其正在变得流行，原因可能是更多的美国人患肥胖症。患NASH的许多人是中年、肥胖、糖尿病性的和/或具有升高的血液胆固醇水平。然而，NASH能够发生在并无任何明显风险因素的人群中并且能够甚至发生在儿童当中。目前不存在用于治疗NASH的特定治疗，尽管某些研究表明膳食、锻炼和降低酒精摄入可以用于改变疾病过程。当前对于肝硬化末期的唯一治愈性治疗是移植，但是提供者器官受限的可获得性和潜在接受者的临床状况限制了该技术的应用。MetAP2编码至少部分通过从一些新翻译的蛋白质酶促除去氨基末端甲硫氨酸残基起作用的蛋白质，比如甘油醛-3-磷酸脱氢酶(Warder等人(2008)J Proteome Res 7:4807)。历史上，增加的MetAP2基因表达已与各种形式的癌建立关联。抑制MetAP2酶活性的分子已被鉴定和已开发其在治疗各种肿瘤类型(Wang等人(2003)Cancer Res.63:7861)和传染病比如微孢子虫病，利什曼病，和疟疾(Zhang等人(2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的效用。显著地，在肥胖和肥胖糖尿病性动物中的MetAP2活性抑制一部分通过增加脂肪氧化和一部分通过降低食品消耗导致体重降低(Rupnick等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:10730)。专利技术概要本公开部分涉及例如通过给予可以是MetAP2调节剂的化合物比如所公开的化合物来治疗非酒精性脂肪性肝炎NASH和有关障碍(例如纤维化)的方法。在实施方式中，本公开涉及在有需要的患者中降低胆固醇(例如血浆总胆固醇)的方法。附图说明图1基于组织生物标记的存在指出所公开的化合物靶向肝。图2显示于肥胖小鼠中在给予所公开的化合物与夫马洁林或媒介物10天之后的体重变化研究结果。图3显示小鼠研究的结果，其检查每天1次或每天2次给予所公开的化合物的效果。图4指出在给予所公开的化合物之后血浆胰岛素的水平降低。图5显示在动物模型中肝和肠系膜脂肪垫重量的降低。图6指出在用所公开的化合物治疗肥胖小鼠之后牵涉于脂肪肝和纤维化发病机理当中的基因表达调节。图7显示在用所公开的化合物治疗小鼠之后的复合NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)活性得分。图8显示在NASH/NAFLD小鼠模型中在用所公开的化合物处理之后的NAFLD活性子得分(小叶炎，脂肪变性(steatotis)，肝细胞气胀术)。图9显示在用所公开的化合物处理之后的全血HbA1c的降低。图10显示在用所公开的化合物处理之后的血浆总胆固醇的降低。专利技术详述现更具体地描述本公开的特征和其它细节。在进一步描述本专利技术之前，将说明书、实施例和所附权利要求中所用的某些术语收集于此。这些定义应参考说明书其余部分进行阅读，并按照本领域技术人员的理解。除非另有定义，本文所用的全部技术和科学的术语具有本领域技术人员一般理解的相同含义。定义\治疗\包括任何效果例如减少、降低、调节或消除，其引起病况、疾病、障碍等改善。术语\烯基\如本文所用是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支化的烃。示范性烯基基团包括但不限于直链或支化的2-6或3-4个碳原子的基团，本文分别称为C2-6烯基和C3-4烯基。示范性烯基基团包括但不限于乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基等。术语\烷氧基\如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烷基(烷基-O-)。示范性烷氧基基团包括但不限于1-6或2-6个碳原子的烷氧基基团，本文分别称为C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示范性烷氧基基团包括但不限于甲氧基，乙氧基，异丙氧基等。术语\烷氧基烷基\如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烷基，其连接至第二直链或支化的烷基(烷基-O-烷基-)。示范性烷氧基烷基基团包括但不限于烷氧基烷基基团，其中烷基各自独立地含有1-6个碳原子，本文称为C1-6烷氧基-C1-6烷基。示范性烷氧基烷基基团包括但不限于甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基丙基，乙氧基甲基，2-异丙氧基乙基等。术语\烷氧基羰基\如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烷基，其连接至羰基基团(烷基-O-C(O)-)。示范性烷氧羰基基团包括但不限于1-6个碳原子的烷氧羰基基团，本文称为C1-6烷氧羰基。示范性烷氧羰基基团包括但不限于甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基等。术语\烯氧基\如本文所用是指直链或支化的连接至氧的烯基基团(烯基-O-)。示范性烯氧基基团包括但不限于具有3-6个碳原子的烯基基团的基团，本文称为C3-6烯氧基。示范性\烯氧基\基团包括但不限于烯丙基氧基，丁烯基氧基等。术语\炔氧基\如本文所用是指直链或支化的连接至氧的炔基基团(炔基-O)。示范性炔氧基基团包括但不限于具有3-6个碳原子的炔基基团的基团，本文称为C3-6炔氧基。示范性炔氧基基团包括但不限于丙炔基氧基，丁炔基氧基等。术语\烷基\如本文所用是指饱和的直链或支化的烃。示范性烷基包括但不限于直链或支化的1-6，1-4或1-3个碳原子的烃，本文分别称为C1-6烷基，C1-4烷基和C1-3烷基。示范性烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-2-丁基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2,2-二甲基-1-丁基，3,3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，丁基，异丁基，叔本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或实质上预防脂肪肝疾病或肝纤维化的方法，包括向有需要的患者给予治疗有效量的下式代表的化合物：D2是5‑7元部分不饱和的杂环或碳环；X2选自：+‑C(RD1RD2)‑*，+‑W1‑*，+‑C(RD1RD2)‑C(RD5RD6)‑*，+‑W2‑C(RD5RD6)‑*，+‑W2‑C(O)‑*，+‑C(RD1RD2)‑W4‑*，+‑C(RD1RD2)‑C(RD3RD4)‑C(RD5RD6)‑*，+‑W2‑C(RD3RD4)‑C(RD5RD6)‑*，+‑W2‑C(O)‑C(RD5RD6)‑*，+‑C(RD1RD2)‑W3‑C(RD5RD6)‑*，+‑C(RD1RD2)‑W3‑C(O)‑*，+‑C(RD1RD2)‑C(RD3RD4)‑W4‑*和+‑C(RD1RD2)‑C(O)‑W4‑*；其中+和*指出在式IV中指出的X2的连接点；W1选自O，S或N(RN1)；W2选自O或N(RN2)；W3选自O或N(RN3)；W4选自O或N(RN4)；RB1选自H，F，OH，CN，C1‑2烷氧基或C1‑3烷基；其中C1‑3烷基和C1‑2烷氧基任选由选自下述的基团取代：OH，C1‑2烷氧基，CN或一个或多个氟原子；RA1每次出现时独立地选自氢，羟基，氰基，卤素，C1‑4烷基或C1‑3烷氧基；其中C1‑4烷基，或C1‑3烷氧基可以任选由一个或多个氟取代；n是0，1或2；RA2选自氢，RiRjN‑，杂环基，杂环基氧基和杂环基‑(NRa)‑；其中所述杂环基可以任选被一个或多个选自Rg的取代基取代，并且其中如果所述杂环基含有‑NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；或RA2选自：C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C3‑6环烷基，C1‑6烷氧基，C3‑6烯氧基，C3‑6炔氧基，C3‑6环烷氧基，C1‑6烷基‑S(O)w‑(其中w是0，1或2)，C1‑6烷基‑N(Ra)‑，C1‑6烷基‑N(Ra)‑羰基‑，C1‑6烷基羰基‑N(Ra)‑，C1‑6烷基‑N(Ra)‑羰基‑N(Ra)‑，C1‑6烷基‑N(Ra)‑SO2‑，C1‑6烷基‑SO2‑N(Ra)‑，C1‑6烷氧羰基‑N(Ra)‑，C1‑6烷基羰基‑N(Ra)‑C1‑6烷基‑，C1‑6烷基‑N(Ra)‑羰基‑C1‑6烷基‑，C1‑6烷氧基C1‑6烷基‑；其中C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C3‑6环烷基，C1‑6烷氧基，C3‑6烯氧基，C3‑6炔氧基，C3‑6环烷氧基，C1‑6烷基‑S(O)w‑，C1‑6烷基‑N(Ra)‑，C1‑6烷基‑N(Ra)‑羰基‑，C1‑6烷基羰基‑N(Ra)‑，C1‑6烷基‑N(Ra)‑羰基‑N(Ra)‑，C1‑6烷基‑N(Ra)‑SO2‑，C1‑6烷基‑SO2‑N(Ra)‑，C1‑6烷氧羰基‑N(Ra)‑，C1‑6烷基羰基‑N(Ra)C1‑6烷基‑，C1‑6烷基‑N(Ra)‑羰基‑C1‑6烷基‑，C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基可以任选地被RP，苯基，苯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基‑(NRa)‑，杂环基，杂环基氧基或杂环基‑N(Ra)‑取代；和其中所述杂芳基或苯基可以任选地用一个或多个选自Rf的取代基取代；和其中所述杂环基可以任选地被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基含有‑NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；RD1和RD2各自独立地选自氢，氟，羟基，C1‑2烷基或C1‑2烷氧基；其中C1‑2烷基和C1‑2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基或羟基；RD3和RD4各自独立地选自氢，氟，羟基，氰基，C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；其中C1‑3烷基和C1‑3烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；RD5和RD6各自独立地选自氢，氟，羟基，氰基，C1‑2烷基或C1‑2烷氧基；其中C1‑2烷基和C1‑2烷氧基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：一个或多个氟原子，氰基，羟基或N(RaRb)；RC1选自氢，卤素，C1‑2烷基或C1‑2烷氧基；其中C1‑2烷基或C1‑2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子取代；RC2选自氢，卤素，羟基，氰基，C1‑2烷基或C1‑2烷氧基；其中C1‑2烷基和C1‑2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；RN1选自氢或C1‑2烷基；RN2选自氢或C1‑2烷基；RN3选自氢，C1‑3烷基或C1‑2烷基羰基；其中C1‑3烷基和C1‑2烷基羰基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：一个或多个氟，氰基，羟基或N(RaRb)；RN4选自氢，C1‑3烷基或C1‑2烷基羰基；其中C1‑3烷基和C1‑2烷基羰基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：一个或多个氟，氰基，羟基或N(RaRb)；Ra和Rb每次出现时独...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.05 US 61/722,529;2013.03.13 US 61/779,3961.治疗或实质上预防脂肪肝疾病或肝纤维化的方法，包括向有
需要的患者给予治疗有效量的下式代表的化合物：
D2是5-7元部分不饱和的杂环或碳环；
X2选自：+-C(RD1RD2)-*，+-W1-*，+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*，
+-W2-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(O)-*，+-C(RD1RD2)-W4-*，
+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*，
+-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*，+-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*，
+-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*，+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-*和
+-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*；其中+和*指出在式IV中指出的X2的连接点；
W1选自O，S或N(RN1)；
W2选自O或N(RN2)；
W3选自O或N(RN3)；
W4选自O或N(RN4)；
RB1选自H，F，OH，CN，C1-2烷氧基或C1-3烷基；其中C1-3烷基
和C1-2烷氧基任选由选自下述的基团取代：OH，C1-2烷氧基，CN或一
个或多个氟原子；
RA1每次出现时独立地选自氢，羟基，氰基，卤素，C1-4烷基或C1-3烷氧基；其中C1-4烷基，或C1-3烷氧基可以任选由一个或多个氟取代；
n是0，1或2；
RA2选自氢，RiRjN-，杂环基，杂环基氧基和杂环基-(NRa)-；其中
所述杂环基可以任选被一个或多个选自Rg的取代基取代，并且其中如果
所述杂环基含有-NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；
或
RA2选自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧
基，C3-6烯氧基，C3-6炔氧基，C3-6环烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-(其中w
是0，1或2)，C1-6烷基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-，C1-6烷基羰基
-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-SO2-，C1-6烷基
-SO2-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-C1-6烷基-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基C1-6烷基-；其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯氧基，C3-6炔氧基，
C3-6环烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基
-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-，C1-6烷基
-N(Ra)-SO2-，C1-6烷基-SO2-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-，C1-6烷基羰基
-N(Ra)C1-6烷基-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基-C1-6烷基
可以任选地被RP，苯基，苯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基-(NRa)-，
杂环基，杂环基氧基或杂环基-N(Ra)-取代；和其中所述杂芳基或苯基可
以任选地用一个或多个选自Rf的取代基取代；和其中所述杂环基可以任
选地被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基含有
-NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；
RD1和RD2各自独立地选自氢，氟，羟基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；
其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的
基团取代：氰基或羟基；
RD3和RD4各自独立地选自氢，氟，羟基，氰基，C1-3烷基或C1-3烷氧基；其中C1-3烷基和C1-3烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选
自下述的基团取代：氰基，羟基或N(RaRb)；
RD5和RD6各自独立地选自氢，氟，羟基，氰基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个选自下述的
取代基取代：一个或多个氟原子，氰基，羟基或N(RaRb)；
RC1选自氢，卤素，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基或C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子取代；
RC2选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取
代：氰基，羟基或N(RaRb)；
RN1选自氢或C1-2烷基；
RN2选自氢或C1-2烷基；
RN3选自氢，C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基
羰基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：一个或多个氟，氰
基，羟基或N(RaRb)；
RN4选自氢，C1-3烷基或C1-2烷基羰基；其中C1-3烷基和C1-2烷基
羰基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：一个或多个氟，氰
基，羟基或N(RaRb)；
Ra和Rb每次出现时独立选自氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可以任
选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代和羟基；
或Ra和Rb与它们连接至的氮一起可以形成4-6元杂环，其可以具
有选自O、S或N的额外杂原子；其中4-6元杂环可以任选地被一个或
多个选自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代或羟基；
Rf每次出现时独立选自RP，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，
C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，(其中w是0，1或2)，C1-6烷
基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，
C1-6烷氧羰基-N(Ra)-可以任选由一个或多个选自RP的取代基取代；
Rg每次出现时独立选自RP，氢，氧代，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，(其中w是0，1或2)，
C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基，C2-6烯基，
C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，
C1-6烷氧羰基-N(Ra)-可以任选由一个或多个选自RP的取代基取代；
Rh每次出现时独立选自氢，C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷氧羰基-，RiRjN-羰基-和RiRjN-SO2-；

\t其中C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基C3-6环烷基和C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷基羰基-可以任选地被一个或多个选自RP的取代基取代；
Ri和Rj每次出现时独立选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基，杂环基和
杂环基羰基；其中C1-4烷基和C3-6环烷基可以任选由一个或多个选自下
述的取代基取代：氟，羟基，氰基，RaRbN-，RaRbN-羰基-和C1-3烷氧
基并且其中杂环基和杂环基羰基可以任选由一个或多个选自下述的取代
基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，卤
代-C1-6-烷基，羟基-C1-6-烷基，RaRbN-C1-6烷基-和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
并且其中如果所述杂环基或杂环基羰基含有-NH部分则所述氮可以任选
被一个或多个C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷基-S(O)2-
和C1-6-烷基羰基基团取代；或Ri和Rj与它们连接至的氮一起形成4-7
元杂环，其可以具有选自O、S或N的额外杂原子；其中4-7元杂环可
以任选在碳上被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，羟基，氧代，
氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，RaRbN-，RaRbN-SO2-和RaRbN-羰基-；其
中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选被氟，羟基或氰基取代；和其中
4-7元杂环可以任选在氮上被一个或多个选自下述的取代基取代：C1-6烷
基和RaRbN-羰基-；和其中所述C1-6烷基可以任选由一个或多个选自下
述的取代基取代：氟，羟基，氰基；
RP每次出现时独立选自卤素，羟基，氰基，C1-6烷氧基，RiRjN-，
RiRjN-羰基-，RiRjN-SO2-和RiRjN-羰基-N(Ra)-；
及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药。
2.权利要求1的方法，其中脂肪肝疾病选自：非酒精性脂肪性
肝炎，肝硬化，局灶性脂肪肝，或肝细胞癌。
3.权利要求1或2的方法，其中患者是人类。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中化合物是口服给予的。
5.治疗或实质上预防脂肪肝疾病的方法，包括向有需要的患者
给予治疗有效量的下式代表的化合物
或其药学上可接受的盐。
6.治疗或实质上预防肝纤维化的方法，包括向有需要的患者给
予治疗有效量的下式代表的化合物
或其药学上可接受的盐。
7.权利要求5的方法，其中化合物是口服给予的。
8.权利要求5或6的方法，其中脂肪肝疾病选自：非酒精性脂
肪性肝炎，肝硬化，局灶性脂肪肝，或肝细胞癌。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中化合物以每日一次或每日
两次的剂量给予。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中化合物剂量小于约10
mg/kg。
11.在有需要的患者中降低总血浆胆固醇的方法，包括向患者给
予治疗有效量的下式代表的化合物：
D2是5-7元部分不饱和的杂环或碳环；
X2选自：+-C(RD1RD2)-*，+-W1-*，+-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*，
+-W2-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(O)-*，+-C(RD1RD2)-W4-*，
+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*，+-W2-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*，
+-W2-C(O)-C(RD5RD6)-*，+-C(RD1RD2)-W3-C(RD5RD6)-*，
+-C(RD1RD2)-W3-C(O)-*，+-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-W4-*和
+-C(RD1RD2)-C(O)-W4-*；其中+和*指出在式IV中指出的X2的连接点；
W1选自O，S或N(RN1)；
W2选自O或N(RN2)；
W3选自O或N(RN3)；
W4选自O或N(RN4)；
RB1选自H，F，OH，CN，C1-2烷氧基或C1-3烷基；其中C1-3烷基
和C1-2烷氧基任选由选自下述的基团取代：OH，C1-2烷氧基，CN或一
个或多个氟原子；
RA1每次出现时独立地选自氢，羟基，氰基，卤素，C1-4烷基或C1-3烷氧基；其中C1-4烷基，或C1-3烷氧基可以任选由一个或多个氟取代；
n是0，1或2；
RA2选自氢，RiRjN-，杂环基，杂环基氧基和杂环基-(NRa)-；其中
所述杂环基可以任选被一个或多个选自Rg的取代基取代，并且其中如果
所述杂环基含有-NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；
或
RA2选自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧
基，C3-6烯氧基，C3-6炔氧基，C3-6环烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-(其中w
是0，1或2)，C1-6烷基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-，C1-6烷基羰基
-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-SO2-，C1-6烷基
-SO2-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-C1-6烷基-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基C1-6烷基-；其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6烯氧基，C3-6炔氧基，
C3-6环烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基
-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-N(Ra)-，C1-6烷基
-N(Ra)-SO2-，C1-6烷基-SO2-N(Ra)-，C1-6烷氧羰基-N(Ra)-，C1-6烷基羰基
-N(Ra)C1-6烷基-，C1-6烷基-N(Ra)-羰基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基-C1-6烷基
可以任选地被RP，苯基，苯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基-(NRa)-，
杂环基，杂环基氧基或杂环基-N(Ra)-取代；并且其中所述杂芳基或苯基
可以任选地用一个或多个选自Rf的取代基取代；并且其中所述杂环基可

\t以任选地被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基
含有-NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团Rh取代；
RD1和RD2各自独立地选自氢，氟，羟基，C1-2烷基或C1-2烷氧基；
其中C1-2烷基和C1-2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的
基团取代：氰基或羟基；
RD3和RD4各自独立地选自氢，氟，羟基，氰基，C1-3烷基或C1-3烷氧基；其中C1-3烷基和C1-3烷氧基可以任...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·E·胡格赫斯，J·E·瓦斯，
申请(专利权)人：扎夫根股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US