甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式制造技术

技术编号:12064495 阅读:91 留言:0更新日期:2015-09-17 23:47
本发明专利技术涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸加成盐的稳定非晶形形式,包含该晶型的药物组合物,诸如胶囊或片剂,这类晶型在诊断方法或优选在治疗温血动物,尤其是人中的用途和作为中间体使甲磺酸伊马替尼非晶形形式保持稳定的制剂成分在制备药物组合物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式 本申请是中国专利申请200880018651. 6的分案申请,原申请的申请日是2008年 6月5日,名称是"甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式"。 本专利技术涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N--苯甲酰胺的甲磺酸加成盐的稳定的非晶形形式,包含该形式的药 物组合物,这类形式在诊断方法或优选在治疗温血动物、尤其是人中的用途和作为中间体 使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式保持稳定的制剂成分在制备药物组合物中的用途。 专利技术背景 众所周知分子可以排列成不同的晶体多晶形物。多晶形物具有相同的组成,但表 现出不同的固态特性,例如为稳定性或溶解性。 4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N--苯甲酰胺,也称作伊马替尼的制剂及其应用,尤其是作为抗肿瘤剂描述在US 5, 521,184的实施例21。该化合物在这些公开文献中仅以游离形式(并非作为盐)得到实 施。 4- (4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N- -苯甲酰胺甲磺酸盐,也称作甲磺酸伊马替尼或STI571及其α和β晶型 描述在US 6,894,051中。甲磺酸伊马替尼为药物〇丨66^〇@(^1^^€@)的活性组分, Gleevec?(Glivec?).为用于治疗慢性髓样白血病(CML)和胃肠道间质瘤(gist)以及许 多罕见增殖性障碍的得到批准的药物。 在US 6, 894, 051中,据报导甲磺酸伊马替尼的β晶型在低于140°C的温度下比 α晶型在热力学上更稳定。此外,两种晶型在热力学上均比甲磺酸伊马替尼的非晶形形式 更稳定。不同的稳定性具有的作用在于相对稳定的甲磺酸伊马替尼非晶形形式具有转化成 更稳定修饰物诸如α或β晶型的风险。 目前令人意外的是发现可以用各种制剂成分稳定的甲磺酸伊马替尼的非晶形形 式。由此在本专利技术的第一个方面中涉及使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式保持稳定的制剂成 分。更具体地说,本专利技术描述了能够使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式保持稳定的各种制剂 成分,包括固体分散体、环糊精复合物和与赋形剂的共研磨物。 本文所用的术语"使非晶形形式的甲磺酸伊马替尼保持稳定"尤其意指在40°C和 75%相对湿度下储存1个月后维持非晶形形式的甲磺酸伊马替尼。术语"非晶形形式的甲 磺酸伊马替尼"指定的是甲磺酸伊马替尼的修饰物,其在X线图上不会表现出任何反射,其 与对甲磺酸伊马替尼结晶修饰物,尤其是甲磺酸伊马替尼的α或β晶型观察到的反射相 关。 与甲磺酸伊马替尼的晶型相比,甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式提供了许多 优势,包括经济上的优势和较高的溶出速率。 结晶物质一般通过构成额外的制备步骤的结晶方法获得。特别地,从母液中完全 结晶通常为耗时的加工步骤,由此限制了生产能力。因此,甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形 形式在经济方面为晶型的富有吸引力的可替代选择。 一般而言,物质的非晶形形式表现出高于相同物质的晶型的溶出速率。此外,高溶 出速率可以导致溶液过饱和。较高的溶出速率和可能获得的过饱和溶液还可以导致物质的 非晶形形式的生物利用度优于其晶型。由此可以由获得较低剂量的指定药物的患者吸收相 同量的药物。这降低了因未吸收的物质导致的患者的局部副作用的风险并且还具有节约成 本的作用。 专利技术详沐 本专利技术尤其涉及使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式保持稳定的制剂成分。本专利技术的 制剂成分尤其选自固体分散体、环糊精复合物和与所选择的赋形剂的共研磨物。本文所述 的制剂成分可以用作制备药物组合物的起始物质,所述的药物组合物诸如片剂、混悬液、散 剂、小药囊、胶囊、或栓剂,其包含非晶形甲磺酸伊马替尼。根据所用具体组成的不同,这些 组合物可以例如通过口服、直肠、阴道或通过吸入施用。 1.固体分散体 本专利技术的固体分散体包含非晶形甲磺酸伊马替尼和至少一种选自纤维素衍生物、 聚乙烯吡咯烷酮、不同分子量的聚乙二醇类、聚乙烯_/聚丙烯_/聚氧化乙烯嵌段共聚物和 聚甲基丙烯酸酯类的额外的赋形剂。纤维素衍生物的有代表性的实例包括羟丙基甲基纤维 素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲 酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-P)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)、羧甲基乙基纤 维素(CMEC)。固体分散体中其它合适的赋形剂包括,但不限于聚乙烯醇(PVA)及其与PVP 或与其它聚合物、聚丙烯酸酯类、脲、脱乙酰壳多糖和谷氨酸脱乙酰壳多糖、山梨醇或其它 多元醇类诸如甘露糖醇的共聚物。 任选所述的固体分散体还包含至少一种表面活性剂,诸如十二烷基硫酸钠(SDS)、 聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类,诸如Tween? 80、胆汁盐诸如脱氧胆酸钠、饱和脂肪酸 的聚氧乙烯一酯类,诸如Solutol? HS 15,水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类,诸如维生 素 E TPGS。 所述的固体分散体可以包含非晶形甲磺酸伊马替尼,其用量占组合物重量的约 0. 01% -约80% ;例如,其用量占组合物重量的约0. 01% -约80%,0. 1% -约70%,诸如 1%-60%,例如2%、5%、10%、20%、30%、40%、50%或60%。聚合物赋形剂可以以占组合 物重量的约0. 1% -99. 99%的量存在。当存在表面活性剂时,它一般可以以约0. 01% -约 30%,例如约1% -约20%重量,例如1% -15%重量,诸如5% -15%重量的组合物的量存 在。 在本专利技术的一个实施方案中,纤维素衍生物选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基 纤维素(HPMC)和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸(HPMC-AS)。在这类情况中,所述的固体分 散体优选包含50-90%重量的纤维素衍生物和10-50%重量的非晶形甲磺酸伊马替尼。 如果聚乙烯吡咯烷酮用作固体分散体中额外的赋形剂,那么该固体分散体优选包 含50-90%重量的聚乙烯吡咯烷酮和10-50%重量的非晶形甲磺酸伊马替尼。 合适的聚乙二醇类尤其是聚乙二醇8000和聚乙二醇6000。所述的固体分散体优 选包含50-90%重量的聚乙二醇和10-50%重量的非晶形甲磺酸伊马替尼。 合适的聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物特别为普流罗尼克F68。所 述的固体分散体优选包含50-90%重量的聚乙烯_/聚丙烯_/聚氧化乙烯嵌段共聚物和 10-50 %重量的非晶形甲磺酸伊马替尼。 Eudragit? L-ioo-55和Eudragit? E-loo为合适的用于本专利技术的聚甲基丙烯 酸酯类。所述的固体分散体优选包含50-90%重量的聚甲基丙烯酸酯类和10-50%重量的 非晶形甲磺酸伊马替尼。 任选可以将表面活性剂加入到固体分散体中。在这类情况中,一般用表面活性剂 替换上述1-10%重量,优选2-4%重量的赋形剂。 在本专利技术的一个优选的实施方案中,通过熔化挤出法制备所述的固体分散体组合 物。 2.环糊精复合物 本专利技术用作制剂成分的环糊精甲磺酸伊马替尼复合物包含非晶形甲磺酸伊马替 尼,至少一种环糊精,诸如,例如β-环糊精或α-环糊精和任选至少一种额外的赋形剂。合 适的β -环糊精的实例包括甲基-β -环糊精、二甲基-β -环糊精、羟丙基-β -环糊精、糖 基-β -环糊精、麦芽糖基-β -环糊精、磺基-β -环糊精、β -本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员:E·贡萨尔维斯O·卡尔布M·马兹W·维尔特J·P·拉卡什曼
申请(专利权)人:诺华股份有限公司
类型:发明
国别省市:瑞士;CH

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