本发明专利技术涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸的绿色合成工艺，包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的对氰基氯苄溶解在乙醇和水混合溶剂中，加入甲基哌嗪，在一定温度下加热反应，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈，加入氢氧化钠，回流，待反应完毕，冷却至室温，在冰浴下慢慢滴加稀盐酸至酸性，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐。本发明专利技术的优点在于：1、本方法简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，总体产率和产品纯度较原有方法大大提高；2、本方法环保性好，反应过程中不释放有毒气体；3、本方法后处理操作简单，高效。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗肿瘤药领域，具体涉及一种伊马替尼重要中间体4-(4-甲基哌 嗪-1-基甲基）苯甲酸的绿色合成工艺。
技术介绍
甲磺酸伊马替尼（imatinib mesilate)，化学名为4-(4-甲基哌嘆基-1-甲 基）-N--苯甲酰胺甲磺酸盐。甲磺酸伊马替 尼为小分子酪氨酸激酶（TK)抑制剂，其作用机制是针对酪氨酸激酶bcr/abl受体亚型， 选择性结合于bcr/abl蛋白酪氨酸激酶催化区的核苷酸结合窝中，竞争性地阻止酪氨酸激 酶与ATP结合。能识别酪氨酸激酶的激活环的灭活构象，并与之特异性结合，防止自我磷 酸化与酪氨酸激酶底物的磷酸化，降低酪氨酸激酶活性，抑制或控制肿瘤的发生，临床上 用于治疗慢性髓细胞白血病（CML)，由瑞士诺华（Novartis)公司开发，于2001年获得FDA 批准上市。 甲磺酸伊马替尼的合成，文献报道有两条路线：路线一：以3-乙酰吡啶、甲酸乙 酯和二甲胺为原料合成α，β -不饱和酮1 (图1)，2-甲基-5-硝基苯胺与单胺氰反应得到 胍2, 1与2成环得到2-苯胺取代嘧啶3,再以钯炭催化氢化得到4。 路线二：是先将2-甲基-5-硝基苯胺与单胺氰反应得到胍2,催化氢化2得到 2-甲基-5-氨基苯基胍6后与α，β -不饱和酮1缩合得到4。4与4-(4-甲基哌嗪-1-甲 基）苯甲酰氯7缩合得到化合物5, 5与甲磺酸成盐得到目标化合物甲磺酸伊马替尼。 两条路线的主要区别在于硝基还原和成嘧啶环两步反应的顺序，路线一先成环 再还原，而路线二刚好相反（图2)。 上述路线在实验中发现，先还原后关环时会有一个副产物，并且不容易除去，导 致产物不易纯化，故以路线一的合成方法为基础合成目标化合物，并对各步反应条件进行 了优化：文献以3-乙酰吡啶、甲酸乙酯和二甲胺为原料合成α，β-不饱和酮1，操作繁 杂，耗时多，收率也较低。 2008年，李铭东等直接以3-乙酰吡啶与N，N-二甲基甲酰胺二缩甲醇缩合得到 α，β -不饱和酮1，对后处理进行改进，使操作简化，收率提高（图1)。1与2关环时， 以乙醇替代异丙醇做溶剂，并确定NaOH、酮1和胍2的最佳投料比为1.4 : 1 : 1.3,收率 达79. 8%。硝基化合物3的还原，改昂贵的钯催化剂为雷尼镍，获得了同样的效果。4与 酰氯的酰化反应改用干燥氯仿作溶剂，反应产物5在氯仿中溶解度较小，直接从溶剂中析 出，简化了操作步骤，改进后收率达69. 3%。5在热乙醇中与甲磺酸成盐，经部分浓缩、 降温、直接从溶剂中析出，收率87. 0%，如下反应式。 3-(3-二甲氨基烯丙酰基）吡啶的合成 甲磺酸伊马替尼的合成 上述中间体7是合成甲磺酸伊马替尼的重要中间体原料，但该中间体的合成方法 还未见有相关文献详细的报道，故市场价较高。本方法提供一种4-(4-甲基哌嗪-1-基甲 基）苯甲酸盐酸盐的绿色合成方法，能够大大降低中间体7和甲磺酸伊马替尼的生产成本， 且该方法绿色环保，简单易操作，适合工业化大生产，对抗肿瘤药伊马替尼的生产具有重大 的价值。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐的绿色合成方 法，该合成方法简单、反应步骤短、易操作，有机溶剂消耗量小，后处理简单，产品纯度高，产 品收率高，纯度高，环保压力小，便于工业生产。 本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案是：伊马替尼中间体4-(4-甲基哌 嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐的合成工艺，其特征在于包括有如下步骤：将化学计量摩尔比 的对氰基氯苄溶解在乙醇和水混合溶剂中，加入甲基哌嗪，在一定温度下加热反应，冷却至 室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，加入氢氧化钠，回流，待反应完 毕，冷却至室温，在冰浴下慢慢滴加稀盐酸至酸性，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过 滤，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐。 按上述方案，以摩尔比计，对氰基氯节：甲基哌嘆：氢氧化钠=1:1. 2-1. 5:6-6. 5 ; 以体积比计，混合溶剂中乙醇：水=2:1。 按上述方案，所述对氰基氯节的浓度为0. lg/mL-0. 15g/mL ;4-(4_甲基-1-哌嘆 基）苯腈的浓度为〇· 05g/mL-0. 10g/mL。 按上述方案，对氰基氯苄与甲基哌嗪反应温度为70-100°C，反应时间为1-2小时； 4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈与氢氧化钠反应温度为70-100°C，反应时间为5-6小时。 按上述方案，用稀盐酸中和反应液至pH为1-2。 本专利技术的合成方法所涉及反应方程式如下： 本专利技术的优点在于： 1、本方法简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，总体产率和产品纯度较原有 方法大大提高，能够大大降低抗肿瘤药伊马替尼的生产成本。文献中方法原料昂贵且不易 得到，步骤多，且各步骤收率低，综合收率不高，消耗大量的原料和溶剂，造成成本过高，反 应过程释放有毒气体，造成沉重的环境负担。试剂的使用条件苛刻，致使工业化之路遥远； 2、本方法环保性好，反应过程中不释放有毒气体，反应在乙醇中进行的，反应结束 后，回收乙醇，析出固体，即得4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，适合工业化大生产； 3、本方法后处理操作简单，高效，反应结束后滴加稀盐酸至酸性，加入氯化钠至饱 和，冷却析出固体，过滤，纯化，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐，对于 工业化大生产无压力，且产率高达90%，纯度高达99. 8%。【附图说明】 图1为本专利技术实施例1所得产物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐的高 效液相色谱图（J&K HPLC C18 5μπι，4. 6*150mm Column,柱温 30°C，波长 254nm，l% 乙酸水 溶液：甲醇=70 :30); 图2为本专利技术实施例1所得产物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐的红 外当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
伊马替尼中间体4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基甲基)苯甲酸盐酸盐的合成工艺，其特征在于包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的对氰基氯苄溶解在乙醇和水混合溶剂中，加入甲基哌嗪，在一定温度下加热反应，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)苯腈，加入氢氧化钠，回流，待反应完毕，冷却至室温，在冰浴下慢慢滴加稀盐酸至酸性，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基甲基)苯甲酸盐酸盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：秦华利，陈小清，郝建宏，冷静，熊峰，尚振鹏，
申请(专利权)人：武汉利宝瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。