吡啶并[3,4-b]吲哚和应用方法技术

本发明专利技术涉及吡啶并[3,4-b]吲哚和应用方法。本公开涉及新的杂环化合物，其可以用于调节个体的组胺受体。本文描述了吡啶并[3,4-b]吲哚、包含该化合物的药物组合物和在多种治疗应用中应用该化合物的方法，所述的治疗应用包括治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元障碍。

【技术实现步骤摘要】
,4-b]吲哚和应用方法【专利摘要】本专利技术涉及,4-b]吲哚和应用方法。本公开涉及新的杂环化合物，其可以用于调节个体的组胺受体。本文描述了,4-b]吲哚、包含该化合物的药物组合物和在多种治疗应用中应用该化合物的方法，所述的治疗应用包括治疗认知障碍、精神病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元障碍。【专利说明】, 4-b]吲哚和应用方法本申请为2009年3月24日提交的、专利技术名称为", 4-b]吲哚和应用方 法"的PCT申请PCT/US2009/038138的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为 2010 年 11 月 23 日，申请号为 200980118779. 4。 相关申请的交叉参考 本申请要求2008年3月24日提交的美国临时专利申请61/039, 056号和2009年 1月15日提交的美国临时专利申请61/145, 079号的优先权，其各自的公开内容全部并入本 文作为参考。 受联邦政府资助的研究项目中所做出的专利技术的权利的声明 不适用。
技术介绍
专利技术背景 神经递质例如组胺、5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素介导在中枢神经系统 (CNS)之中以及CNS之外的大量进程。异常的神经递质水平与多种疾病和病症相关，所述 的疾病和病症包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、吉-巴综合征、轻度认知损 伤、精神分裂症、焦虑、多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性神经病、纤维 肌痛、双相性精神障碍、精神病、抑郁和多种变应性疾病。调节这些神经递质的化合物可以 是有用的治疗剂。 组胺受体属于G蛋白偶联7次跨膜跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶联受体构成真核 细胞中主要的信号转导系统之一。在被认为参与激动剂-拮抗剂结合位点的那些区域中的 这些受体的编码序列在哺乳动物物种中是高度保守的。在大多数外周组织中以及中枢神经 系统中发现了组胺受体。发现能调节组胺受体的化合物可以用于治疗中，例如作为抗阻胺 药。 Dimebon是一种已知的抗组胺药，其还被鉴定为一种神经保护剂，可用于治疗尤其 是神经变性疾病。在阿尔茨海默病和亨廷顿病的临床前模型中，Dimebon已经显示出抑制 脑细胞（神经元）的死亡，这使得它成为这些和其它的神经变性疾病的新的潜在的治疗方 法。另外，在细胞应激情况下，Dimebon已经显示可高效地改善细胞的线粒体功能。例如，用 细胞毒素离子霉素以处理后，Dimebon治疗以剂量依赖方式改善了线粒体功能并且增加了 存活细胞的数量。Dimebon还显示出促进神经突增生和神经发生，在形成新的和/或增强的 神经元细胞连接中发挥重要作用突起，以及Dimebon在用于另外的疾病或病症的潜能的证 据。参见例如美国专利6, 187, 785和7, 071，206号以及PCT专利申请PCT/US2004/041081、 PCT/US2007/020483,PCT/US2006/039077,PCT/US2008/077090,PCT/US2007/020516,PCT/ US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/ US2008/009357、PCT/US2007/024623 和PCT/US2008/008121 号。将本文公开的所有的参考 文献例如出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容并入本文作为参考。 尽管Dimebon很有希望作为药物用于治疗神经变性疾病和/或其中在治疗中可能 涉及神经突增生和/或神经发生的疾病，但是人们仍然需要用于治疗此类疾病或病症的新 的和作为选择的治疗剂。另外，人们仍然需要新的和作为选择的抗组胺药，优选其中副作 用、例如嗜睡减少或消除的抗组胺药。相比于Dimebon显示出增强的和/或更期望的性质 (例如更好的安全性和有效性）的化合物可以特别用于治疗至少那些认为Dimebon对其有 益的适应证。另外，相比于Dimebon，例如通过体外和/或体内试验测定显示出不同治疗特 性的化合物可以用于另外的疾病和病症。
技术实现思路
专利技术概述 本文所详述的化合物被描述为组胺受体调节剂。本专利技术提供了包含该化合物的组 合物，还提供了包含该化合物的药盒以及应用和制备该化合物的方法。可以发现该化合物 在治疗神经变性疾病中的用途。还可以发现本专利技术的化合物在治疗其中在治疗中可能涉及 调节胺能G蛋白偶联受体和/或神经突增生的疾病和/或病症中的用途。本文公开的化合 物可以用于本文所公开的方法中，包括在需要的个体、例如人中治疗、预防认知障碍、精神 病性精神障碍、神经递质-介导的障碍和/或神经元障碍，延缓其发作和/或延缓其发展的 用途。 本文详述了式（F)化合物： 【权利要求】1.式（F)化合物或其可药用盐：其中： R1是H、羟基、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的C 2-C8烯基、取代的或未 取代的C2-C8块基、全齒代烧基、醜基、醜基氧基、撰基烧氧基、取代的或未取代的杂环基、取 代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基X 1-C8全卤代烷 氧基、烧氧基、芳基氧基、竣基、硫代烧基、取代的或未取代的氣基、醜基氣基、氣基醜基、氣 基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基； R2a和R2b各自独立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； R3a和R3b各自独立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧 基、氨基、取代的氨基、环烷基、苯基、酰基氨基或酰基氧基，或者R3IP R3b与它们连接的碳一 起形成环烧基或撰基； X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR 4 ; m和q独立地是O或1 ; R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1-C8全卤代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的杂芳基、C1-C8全卤代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羟基、羰基 烧氧基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烧基、硫代烧基、取代的或未取代 的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基； R8a、R8b、R8。和R8d各自独立地是H、羟基、C 1-C8烷基、C1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧 基，与其连接的碳和孪位的R8(a_d) -起形成环烷基或羰基，或者与孪位的R8(a_d) -起形成亚 甲基或取代的亚甲基； Rltla和Rltlb各自独立地是Η、卤素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羟基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基； R11和R12独立地是H或C1-C8烷基、C 1-C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基，或者与它们连 接的碳原子一起形成取代的或未取代的C3_8环烷基、取代的或未取代的C3_ 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(F)化合物或其可药用盐：其中：R1是H、羟基、取代的或未取代的C1‑C8烷基、取代的或未取代的C2‑C8烯基、取代的或未取代的C2‑C8炔基、全卤代烷基、酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、C1‑C8全卤代烷氧基、烷氧基、芳基氧基、羧基、硫代烷基、取代的或未取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基或羰基亚烷基烷氧基；R2a和R2b各自独立地是H、取代的或未取代的C1‑C8烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基或硝基，或者R2a和R2b与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基；R3a和R3b各自独立地是H、取代的或未取代的C1‑C8烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、苯基、酰基氨基或酰基氧基，或者R3a和R3b与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基；X7、X8、X9和X10各自独立地是N或CR4；m和q独立地是0或1；R4各自独立地是H、羟基、硝基、氰基、卤素、C1‑C8全卤代烷基、取代的或未取代的C1‑C8烷基、取代的或未取代的C2‑C8烯基、取代的或未取代的C2‑C8炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、C1‑C8全卤代烷氧基、C1‑C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羟基、羰基烷氧基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳烷基、硫代烷基、取代的或未取代的氨基、酰基氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、羰基亚烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或酰基；R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地是H、羟基、C1‑C8烷基、C1‑C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基，与其连接的碳和孪位的R8(a‑d)一起形成环烷基或羰基，或者与孪位的R8(a‑d)一起形成亚甲基或取代的亚甲基；R10a和R10b各自独立地是H、卤素、取代的或未取代的C1‑C8烷基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或者R10a和R10b与它们连接的碳一起形成环烷基或羰基；R11和R12独立地是H或C1‑C8烷基、C1‑C8全卤代烷基、羧基、羰基烷氧基，或者与它们连接的碳原子一起形成取代的或未取代的C3‑8环烷基、取代的或未取代的C3‑8环烯基或者取代的或未取代的杂环基，或者一起形成键，从而提供乙炔基；当R11和R12独立地是H、C1‑C8烷基、C1‑C8全卤代烷基、羧基或羰基烷氧基时，表示存在E或Z双键构型；并且Q是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂环基、未取代的氨基、取代的氨基、烷氧基、氨基酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·T·亨，A·A·普罗特，S·查克拉瓦蒂，R·P·贾殷，S·杜加尔，
申请(专利权)人：梅迪维新技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US