本发明专利技术属于医药化工合成技术领域，具体涉及一种1,2,3,4-四氢萘啶类化合物的合成方法及应用。所述合成方法为：在反应器中，加入具有相邻甲醇和氨基取代基的化合物、醇、金属催化剂、配体和溶剂，再加入碱为促进剂，通入惰性气体，在40～150℃下搅拌反应1～48小时后经分离提纯得到。该方法操作安全简单，原料成本低，有利于工业化生产。本发明专利技术的1,2,3,4-四氢萘啶类化合物可用于合成1-(2-甲巯基)-嘧啶-4-基)-7-苯基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶，并进一步制备了药物活性成分N-苯乙基-4-(-7-苯基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-基-2-胺。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工合成
，具体涉及一种1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物 的合成方法及应用。
技术介绍
1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物质是一类具有生物和药物活性的含氮化合物，是某些 天然产物和药物的重要结构骨架。此类化合物对非肽蛋白、玻连蛋白和整合蛋白受体有很 强的拮抗作用，能够用作脂质膜和低密度脂蛋白的抗氧化剂，在对抗炎症，消除疼痛，治疗 糖尿病方面有重大用途。此外，1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物也是一类重要的原料、中间体， 在有机合成中具有重要的用途。因此，1，2, 3, 4-四氢萘啶的合成一直得到广泛的关注。 传统的1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物的合成方法是以2-氨基吡啶、丙烯酸酯为 原料，通过分子间加成，多聚磷酸脱水和硼烷的还原作用等多步反应来构建目标化合物。 由于丙烯酸酯或多聚磷酸类物质高毒易腐蚀性，且硼烷的使用条件要求苛刻，整个合成 过程步骤繁琐，容易引起环境污染、严重威胁人的生产和生活安全，所以在工业应用中受 到极大限制（M. Wi jtmans, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4370-4373 ;M. Wi jtmans, J. Org. Chem. 2004, 69, 9215-9223)。 近些年，一些其它的合成1，2,3, 4-四氢萘啶的方法也陆续被报道，主要有： (1)2-氨基-3-甲基吡啶和邻苯二甲酸酐的氨解反应，再经过NBS溴化作用以及苯乙酮 的缩合，最后用钮碳在高压氢气下催化还原（S. R. Nagarajan, U. S. Pat. 0092538, 2004 ; H. Krothj PCT Int. 045383, 2011 ；H. N. Nguyen, Z. J. Wang, Tetrahedron Lett，2007, 48, 7460-7463 ;K. Leonard，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2679-2684) ; (2) 以氨基吡啶甲醛和芳香酮的弗里德兰德反应制备萘啶，然后经过钯碳在高压氢气下催化 还原（T. -G. Nam, N. A. Porter, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10211-10219 ;S. R. Nagarajan，U. S. Pat. 0092538, 2004)，但以上技术仍然存在合成步骤复杂及条件难以控制的缺点。
技术实现思路
为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种 1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物的合成方法。 本专利技术的另一目的在于提供一种1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物在 Buchwald-Hartwig偶联反应（布赫瓦尔德-哈特维希反应）中的应用。 本专利技术目的通过以下技术方案实现： -种1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物的合成方法，包括以下步骤： 在反应器中，加入化合物1、醇、金属催化剂、配体和溶剂，再加入碱为促进剂，通入 惰性气体，在40~150°C下搅拌反应1~48小时，反应结束后冷却至室温，稀释反应液，过 滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物； 所述的化合物1是指具有相邻甲醇和氨基取代基的氮杂环化合物，包括具有式 (1)结构的化合物、3-氨基-2-羟甲基吡啶、4-氨基-3-羟甲基吡啶或2-氨基-3-羟甲 基哌嗪；所述的醇是指具有式（2)结构的醇、环己醇，吡啶乙醇，1，2, 3, 4-四氢-1-萘酚或 5, 6, 7, 8-四氢-8-羟基喹啉；【主权项】1. 一种1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下合成步骤： 在反应器中，加入化合物1、醇、金属催化剂、配体和溶剂，再加入碱为促进剂，通入惰性 气体，在40~150°C下搅拌反应1~48小时，反应结束后冷却至室温，稀释反应液，过滤，减 压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物； 所述的化合物1是指具有式（1)结构的化合物、3-氨基-2-羟甲基吡啶、4-氨基-3-羟 甲基吡啶或2-氨基-3-羟甲基哌嗪；所述的醇是指具有式（2)结构的醇、环己醇、吡啶乙 醇、1，2, 3, 4-四氢-1-萘酚或5, 6, 7, 8-四氢-8-羟基喹啉；其中，R1和R2为相同或者不相同的苯基、甲基、乙基、甲氧基、素取代基或氢；R 3和R 4 为相同或者不相同的氢、甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、4-氯苯基或4-三氟甲基苯基。2. 根据权利要求1所述的一种1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物的合成方法，其特征在于： 所述的反应器是指schlenk管；所述的惰性气体为氮气或者氩气。3. 根据权利要求1所述的一种1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物的合成方法，其特征在于： 所述的化合物1与醇的摩尔比为I : (1~20)。4. 根据权利要求1所述的一种1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物的合成方法，其特征在于： 所述的金属催化剂为醋酸铜、硫酸铜、氯化铁、醋酸钯、双三苯基膦二氯化钯、环辛二烯氯化 铱、三氯化铱、十二羰基三钌、二氯双（4-甲基异丙基苯基）钌和双三苯基膦-IH-茚氯化 钌中的一种或两种以上的混合；所述的配体为三苯基膦、邻菲罗啉、1，4-双（二苯基膦）丁 烷、2-苯基吡啶和4, 5-双二苯基膦-9, 9-二甲基氧杂蒽中的一种或两种以上的混合。5. 根据权利要求1所述的一种1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物的合成方法，其特征在于： 所述的溶剂为乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、叔戊醇和水中 的一种或两种以上的混合。6. 根据权利要求1所述的一种1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物的合成方法，其特征在于： 所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、四甲基乙二胺和 三乙胺中的一种或两种以上的混合；碱的加入量与化合物1的摩尔比为（0. 5~5) :1。7. 根据权利要求1所述的一种1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物的合成方法，其特征在于： 所述的柱层析提纯所用的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比为（0. 5~50) :1的混合溶 剂。8. 权利要求1~7任一项所述的1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物在Buchwald-Hartwig偶 联反应中的应用。9. 根据权利要求8所述的1，2, 3, 4-四氢萘啶类化合物在Buchwald-Hartwig偶联反应 中的应用，其特征在于所述的应用步骤为： (1)在反应器中加入1，2, 3, 4-四氢-7-苯基-1，8-萘啶、4-氯-2-(甲巯基）嘧啶、 金属催化剂、配体、碱和溶剂，充入N2保护，在KKTC搅拌反应10小时后，停止加热及搅拌， 冷却至室温，降温到〇°C，用饱和氯化铵溶液淬灭，反应液依次经洗涤、萃取、过滤和减压旋 蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到中间产物1-(2-甲巯基）-嘧啶-4-基）-7-苯 基-1，2, 3, 4_四氛_1，8_蔡啶； (2)将步骤（1)的中间产物加入到二氯甲烷中，降温至0°C，加入间氯过氧苯甲酸进行 反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，反应液依次本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1,2,3,4‑四氢萘啶类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下合成步骤：在反应器中，加入化合物1、醇、金属催化剂、配体和溶剂，再加入碱为促进剂，通入惰性气体，在40～150℃下搅拌反应1～48小时，反应结束后冷却至室温，稀释反应液，过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到1,2,3,4‑四氢萘啶类化合物；所述的化合物1是指具有式(1)结构的化合物、3‑氨基‑2‑羟甲基吡啶、4‑氨基‑3‑羟甲基吡啶或2‑氨基‑3‑羟甲基哌嗪；所述的醇是指具有式(2)结构的醇、环己醇、吡啶乙醇、1,2,3,4‑四氢‑1‑萘酚或5,6,7,8‑四氢‑8‑羟基喹啉；其中，R1和R2为相同或者不相同的苯基、甲基、乙基、甲氧基、卤素取代基或氢；R3和R4为相同或者不相同的氢、甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、4‑氯苯基或4‑三氟甲基苯基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张珉，熊彪，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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