吡唑并嘧啶酮类或吡咯并三嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

技术编号:11994850 阅读:101 留言:0更新日期:2015-09-02 23:18
本发明专利技术提供了吡唑并嘧啶酮类或吡咯并三嗪酮类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用。具体而言,本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的吡唑并嘧啶酮类或吡咯并三嗪酮类衍生物及其可药用盐,其制备方法以及它们作为促性腺素释放激素(GnRH)受体拮抗剂特别是作为子宫内膜异位症等治疗剂的用途,其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并嘧啶酮类或吡咯并三嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术涉及一种新型吡唑并嘧啶酮类或吡咯并三嗪酮类衍生物及其可药用的盐,其制备方法及含有该衍生物的药物组合物,以及其作为促性腺素释放激素(GnRH)受体拈抗剂特别是作为子宫内膜异位症等治疗剂的用途。
技术介绍
子宫内膜异位症是一种常见的雌激素依赖的妇科疾病,常发生于女性生育年龄期间,其作用机制尚不清楚。子宫内膜异位症的诊断困难及病因不明等复杂的症状,严重阻滞了其有效治疗方法的发现。目前,子宫内膜异位症主要通过腹腔镜手术诊断,并通过外科手术进行治疗,或者服用避孕药,GnRH受体激动剂或孕激素减少体内雌激素水平来进行控制。目前子宫内膜异位症的发生率很高,Datamonitor2009年数据显示,仅印度和中国两个国家,患有子宫内膜异位症的女性患者数已超过6800万(印度3128.8万,中国3753.5万)人次,而七大主要市场国家患病人数也超过1700万。Datamonitor预计,2009至2018年,子宫内膜异位症市场将从2009年的7.64亿美元(美国5.96亿美元,欧盟1.17亿美元,日本0.51亿美元)增长至2018年的11.56亿美元(美国8.44亿美元,欧盟2.06亿美元,日本1.06亿美元),而中国市场将会有更大的增长空间。促性腺激素释放激素(Gonadoliberin;gonadotropinreleasinghormone;GnRH)也称黄体生成素释放激素(LHRH),是由下丘脑神经内分泌细胞合成的十肽激素(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2),是内分泌生殖系统中的中枢调节因素。其通过下丘脑垂体门脉循环系统将其输送到垂体,与垂体前叶的GnRH受体细胞结合,促性腺激素如黄体生成素(LuteinizingHormone,LH)和卵泡刺激素(Follicle-StimulatingHormone,FSH)的分泌和释放,调节卵巢和黄体的正常发育,在下丘脑-垂体-性腺轴发挥重要作用。GnRH受体通过与能够激活磷脂酰肌醇钙第二信使体系的G蛋白偶联发挥其调节作用,而LH则调节性类固醇的产生,FSH调节男性精子发生及女性卵泡的发育。LH和FSH被释放到循环中,并与卵巢或睾丸的特异性细胞上受体相结合,刺激类固醇的生成。性类固醇存在情况下,疾病例如子宫内膜异位症、子宫肌瘤和前列腺癌等病情加重,需给予长效肽类的GnRH受体激动剂和拈抗剂进行治疗控制。肽类GnRH受体拈抗剂包括GnRH衍生的线性肽(US5,171,835),环状六肽衍生物(US2002/0065309),双环肽衍生物(JournalofMedicinalChemistry,1993;36:3265-73)等;而肽类GnRH受体激动剂包括亮丙瑞林(Leuprorelin,pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-d-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt)。然而肽类化合物存在许多待解决的包括口服吸收性、剂型、剂量体积、药物稳定性、持续作用及代谢稳定性等问题。而小分子GnRH受体拈抗剂治疗优于现存的肽基治疗法的主要原因在于小分子GnRH受体拈抗剂可以直接进行口服给药,方便快捷。研究证明小分子拈抗剂对子宫内膜异位症、性早熟、前列腺癌等激素依赖性疾病具有显著的疗效。GnRH受体激动剂介导的间接抑制肿瘤机制是通过长期作用于下丘脑-垂体-性腺轴,导致垂体促性腺激素(FSH,LH)降低,从而减少性激素的分泌而间接抑制肿瘤细胞的生长。而GnRH受体拈抗剂则直接抑制垂体促性腺激素的释放,进而抑制肿瘤细胞的生长。鉴于肽类GnRH受体拈抗剂的局限性,一些非肽类的GnRH受体拈抗剂已被提出并进入开发、临床试验及上市阶段,例如Elagolix(也称NBI-56418或ABT-620)是由Abbott公司和NeurocrineBiosciencesInc公司合作开发的小分子GnRH受体拈抗剂,目前处于临床三期阶段,主要应用于治疗子宫内膜异位症(III期)和子宫肌瘤(II期)。2012年6月,休斯顿第94届内分泌协会年度会议上公布了一项子宫内膜异位症临床二期的数据结果:在131名接受elagolix(150或250mgqd),leuprorelindepot(3.75mgsc,一月一次,共12周)或安慰剂治疗的女性子宫内膜异位症患者中,elagolix治疗组中患者血清雌激素相较于leuprorelin治疗组及安慰剂组显著降低。同时,elagolix的安全性及耐受性也得到了很好的验证。Relugolix也称TAK-385,是由日本TakadaPharmaceutical公司开发研制的小分子GnRH受体的口服拈抗剂,用于治疗子宫内膜异位症,子宫肌瘤和前列腺癌。2011年进入子宫内膜异位症和子宫肌瘤临床二期研究阶段,同年开展前列腺癌的临床一期研究。目前公开的一系列的小分子GnRH受体拈抗剂专利包括WO2006096785、WO2010026993、WO2011076687、WO2012175514等。尽管大量有意义的研究已在该领域进行,目前仍需要继续研究开发更加有效的小分子GnRH受体拈抗剂,本专利技术提供了一种新型结构的GnRH受体拈抗剂,并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性,能够有效治疗内分泌生殖系统疾病。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式,及其可药用的盐:其中:当G为N时,D为C,E为-CH-;当G为C时,D和E为N;R1选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR6,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NHS(O)mR6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-C(O)NR7R8、-NHC(O)NHR6、-NHC(O)OR6、或-NHC(O)NHOR6的取代基所取代;R2选自烷基,其中所述的烷基进一步被一个或多个选自芳基或杂芳基的取代基所取代,其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-OC(O)NR7R8、-OR6、-NHS(O)mR6、-NHC(O)R6或-NR7R8的取代基所取代,其中所述的卤代烷基优选为三氟甲基;R3选自芳基或杂芳基,其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、-OR6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8、-C(O)NR7R8、-NHS(O)mR6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NHR6或-NHC(O)NHOR6的取代基所取代;R4选自烷基;R5选自氢原子、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-NR7R8或-NR7S(O)mR6,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、本文档来自技高网
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【技术保护点】
PCT国内申请,权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.30 CN 20131052595691.一种通式(I)所示的化合物及其可药用的盐:其中:当G为N时,D为C,E为-CH-;当G为C时,D和E为N;R1选自苯基或哒嗪基,其中所述的苯基或哒嗪基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、-OR6的取代基所取代;R2为C1-6烷基,其中所述的C1-6烷基进一步被苯基所取代,其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基所取代;R3为苯基,其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NHC(O)NHR6或-NHC(O)NHOR6的取代基所取代;R4为C1-6烷基;R5为氢原子;R6选自氢原子或C1-6烷基;n为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐,其为通式(II)所示的化合物及其可药用的盐:其中:n,R1~R5的定义如权利要求1中所述。3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐,其为通式(III)所示的化合物及其可药用的盐:其中:n,R1~R5的定义如权利要求1中所述。4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐,其中R2选自苄基,其中所述的苄基任选进一步被一个或多个选自卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基所取代。5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐,其中R3为苯基,其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自-NHC(O)NHR6或-NHC(O)NHOR6的取代基所取代。6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐,其中R4选自甲基。7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐,其中R5选自氢原子,n为1或2。8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐,其为通式(IV)所示的化合物及其可药用的盐:其中:n、D、E、G、R1、R2、R4和R5的定义如权利要求1中所述;Ra选自C1-6烷基或-OR6;且R6选自C1-6烷基。9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐,其中所述化合物选自:10.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐的方法,该方法包括:通式(IA)化合物与NH(R4)(CH2)nR5所示的胺反应,任选进一步还原或/和酰化反应,得到通式(I)化合物;其中:X选自卤素,n、D、E、G和R1~R5的定义如权利要求1中所述。11.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其可药用的盐的...

【专利技术属性】
技术研发人员:吕贺军孙飘扬桂斌董庆
申请(专利权)人:上海恒瑞医药有限公司江苏恒瑞医药股份有限公司
类型:发明
国别省市:上海;31

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