用作医药品的大环化合物制造技术

本发明专利技术提供一种具有式(I)的化合物：并另外提供其合成方法，及其用于治疗各种病症的方法，所述病症包括炎性或自体免疫病症，及与恶性肿瘤或增加的血管生成有关的病症，其中R1-R11、t、X、Y、Z及n均如本文所定义。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】CN 104876904 A 说明书 1/283 页 用作医药品的大环化合物 本申请是2003年3月7日递交的PCT国际申请PCT/US2003/007377于2004年11 月5日进入中国国家阶段的中国专利申请号为03810248. X、专利技术名称为"用作医药品的大 环化合物"的专利技术专利申请的分案申请。 优先权声明 本申请案是关于2002年3月8日申请的第60/362, 883号和2002年5月14日申 请的第60/380, 711号美国临时专利申请案，并要求其优先权，每个申请案全文以引用的方 式并入本文中。
本专利技术涉及一种用作医药品的大环化合物。
技术介绍
F152(LL-Z1640-2) (1)为类玉米烯酮的大环内酯，由振荡烧瓶发酵分离而得，其粗 制萃取物抑制有纤毛的原生动物梨形四膜虫（Tetrahymena pyriformis)(参阅McGahren 等人，J. Org. Chem. 1978, 43, 2339)。据报道：使用此天然产物的初期生物学研宄并未产生 任何特别相关的活性。【主权项】1. 一种具有以下结构的化合物：或其医药上可接受的盐、酯或酯的盐； 其中： R4为氢或卤素； 尺5为氢或保护基； R6为氢、羟基或受保护的羟基； η 为 0-2 ; &每次出现时独立地为氢、羟基或受保护的羟基； R8为氢、卤素、羟基、受保护的羟基、烷氧基，或视情况经羟基、受保护的羟基、SR 12或 NR12R13取代的C卜6烷基； R9为氢、卤素、羟基、受保护的羟基、OR 12、SR12、NR12R13、-X1 (CH2) PX2-R14，或为视情况经羟 基、受保护的羟基、卤素、氨基、受保护的氨基或-X1 (CH2) PX2-R14取代的C η烷基； 其中R12和R13每次出现时独立地为氢、CV6烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基、 或保护基，或R12与R 13-起可形成含有1到4个碳原子及1到3个氮或氧原子的饱和或不 饱和环，且R12和R 13各自视情况进一步经一种或多种羟基、受保护的羟基、烷氧基、氨基、受 保护的氨基、烷氨基、氨烷基或卤素取代， 其中XjP X 2各自独立地为不存在，或为氧、NH或-N (烷基），或其中X 2-R14-起为N 3或 为饱和或不饱和杂环分子团， P为2-10,及 R14为氢，或芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基分子团，或为-(C = 0) NHR 15、_ (C = 0) 01?15或-化=0)R15，其中R15每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基 或烷基杂芳基，或R 14为-SO 2 (R16)，其中R16为烷基分子团，其中R 14、R15或R 16中的一个或多 个视情况经一种或多种羟基、受保护的羟基、烷氧基、氨基、受保护的氨基、烷氨基、氨烷基 或卤素取代；或 馬与R 9-起可形成含有1到4个碳原子及1到3个氮或氧原子的饱和或不饱和环，并 视情况经羟基、受保护的羟基、烷氧基、氨基、受保护的氨基、烷氨基、氨烷基或卤素取代； Rltl为氢、羟基、受保护的羟基、氨基或受保护的氨基； R11为氢、羟基或受保护的羟基； X不存在，或为〇、NH、N-烷基、012或S ; Y 为 CHR17、0、C = 0、0?17或 NR 17;且 Z 为 CHR 18、0、C = 0、0?18或 NR 18，其中 R17和 R 18每 次出现时独立地为氢或Cp6烷基，或R 17与R 18-起为-0-、-CH 2-或-NR19-,其中R19为氢或 (V6烷基，且Y和z可由单或双键连接； 其中烷基，除非另外限定，具有1到20个碳原子； 保护基可以是氧保护基或氮保护基，所述氧保护基独立地选自甲基醚、甲氧基甲基醚、 甲硫基甲基醚、苄氧基甲基醚、对-甲氧基苄氧基甲基醚、三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅 烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚、第三丁基二甲基甲硅烷基醚、三苄基甲硅烷基醚、第三丁基 二苯基甲硅烷基醚、甲酸醋、乙酸醋、苯甲酸醋、三氟乙酸酯和二氯乙酸醋，所述氮保护基独 立地选自甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、2, 2, 2-三氯乙氧基甲酰氯和N-烷基与N-芳基 胺类； 受保护的羟基由氧保护基保护；并且 杂芳基为具有五到十个环原子的环状芳族分子团，其中一个环原子选自S、O和N ;零、 一或两个环原子为选自S、O和N的另外杂原子；并且其余环原子为碳。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中X为氧，且η为1。3. 根据权利要求1所述的化合物，其中Y和Z -起表示-CH = CH-。4. 根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：或其医药上可接受的盐、酯或酯的盐； 其中R4为氢或氟； R8为氢、卤素、羟基、受保护的羟基、烷氧基，或视情况经一种或多种羟基或受保护的羟 基取代的低碳烷基； R9为：⑴NR12R13，其中R12为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，或视情况经一种或多种羟 基或受保护的羟基取代，且R13为氢或C η烷基，或NR 12R13-起表示5-或6-成员杂环分子 团； (ii) OR19,，其中R19,为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、Bn、对-甲氧苄基、3,4-ClBn，或 (iii) -O (CH2)pX2R14,其中 X2R14-起表示 N 3、NMe2、NHAc、NHSO2Me' NHCONHMe、NHCONHPh、 吗啉、咪唑、氨基吡啶或以下中的任一个： P为2-10 ;且Rltl为羟基或受保护的羟基。5. 根据权利要求4所述的化合物，其中R8为氢。6. 根据权利要求4或5所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：或其医药上可接受的盐、酯或酯的盐。7. 根据权利要求4或5所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：或其医药上可接受的盐、酯或酯的盐。8. 根据权利要求4或5所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：或其医药上可接受的盐、酯或酯的盐。9. 根据权利要求4或5所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：或其医药上可接受的盐、酯或酯的盐。10. 根据权利要求4或5所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：或其医药上可接受的盐、酯或酯的盐。11. 根据权利要求4或5所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：或其医药上可接受的盐、酯或酯的盐。12. 根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：或其医药上可接受的盐、酯或酯的盐。13. 根据权利要求12所述的化合物，其中该化合物为：或其医药上可接受的盐、酯或酯的盐。14. 根据权利要求13所述的化合物，其中该化合物为：15. -种医药组合物，其包含如权利要求1至14中任一项所要求的化合物以及医药上 可接受的载体。16. 如权利要求1至14中任一项所要求的化合物在治疗炎性及/或自体免疫病症或由 增加的血管生成及/或细胞增殖所造成的病症中的应用，其中所述病症选自由以下各病症 组成的群组：类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、癌症、败血症、炎性肠疾病、异位性皮炎、克罗 恩氏病和自体免疫病症。【专利摘要】本专利技术提供一种具有式(I)的化合物：并另外提供其合成方法，及其用于治疗各种病症的方法，所述病症包括炎性或自体免疫病症，及与恶性肿瘤或增本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下结构的化合物：或其医药上可接受的盐、酯或酯的盐；其中：R4为氢或卤素；R5为氢或保护基；R6为氢、羟基或受保护的羟基；n为0‑2；R7每次出现时独立地为氢、羟基或受保护的羟基；R8为氢、卤素、羟基、受保护的羟基、烷氧基，或视情况经羟基、受保护的羟基、SR12或NR12R13取代的C1‑6烷基；R9为氢、卤素、羟基、受保护的羟基、OR12、SR12、NR12R13、‑X1(CH2)pX2‑R14，或为视情况经羟基、受保护的羟基、卤素、氨基、受保护的氨基或‑X1(CH2)pX2‑R14取代的C1‑6烷基；其中R12和R13每次出现时独立地为氢、C1‑6烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基、或保护基，或R12与R13一起可形成含有1到4个碳原子及1到3个氮或氧原子的饱和或不饱和环，且R12和R13各自视情况进一步经一种或多种羟基、受保护的羟基、烷氧基、氨基、受保护的氨基、烷氨基、氨烷基或卤素取代，其中X1和X2各自独立地为不存在，或为氧、NH或‑N(烷基)，或其中X2‑R14一起为N3或为饱和或不饱和杂环分子团，p为2‑10，及R14为氢，或芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基分子团，或为‑(C＝O)NHR15、‑(C＝O)OR15或‑(C＝O)R15，其中R15每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，或R14为‑SO2(R16)，其中R16为烷基分子团，其中R14、R15或R16中的一个或多个视情况经一种或多种羟基、受保护的羟基、烷氧基、氨基、受保护的氨基、烷氨基、氨烷基或卤素取代；或R8与R9一起可形成含有1到4个碳原子及1到3个氮或氧原子的饱和或不饱和环，并视情况经羟基、受保护的羟基、烷氧基、氨基、受保护的氨基、烷氨基、氨烷基或卤素取代；R10为氢、羟基、受保护的羟基、氨基或受保护的氨基；R11为氢、羟基或受保护的羟基；X不存在，或为O、NH、N‑烷基、CH2或S；Y为CHR17、O、C＝O、CR17或NR17；且Z为CHR18、O、C＝O、CR18或NR18，其中R17和R18每次出现时独立地为氢或C1‑6烷基，或R17与R18一起为‑O‑、‑CH2‑或‑NR19‑，其中R19为氢或C1‑6烷基，且Y和Z可由单或双键连接；其中烷基，除非另外限定，具有1到20个碳原子；保护基可以是氧保护基或氮保护基，所述氧保护基独立地选自甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苄氧基甲基醚、对‑甲氧基苄氧基甲基醚、三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、三异丙基甲硅烷基醚、第三丁基二甲基甲硅烷基醚、三苄基甲硅烷基醚、第三丁基二苯基甲硅烷基醚、甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯、三氟乙酸酯和二氯乙酸酯，所述氮保护基独立地选自甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、2,2,2‑三氯乙氧基甲酰氯和N‑烷基与N‑芳基胺类；受保护的羟基由氧保护基保护；并且杂芳基为具有五到十个环原子的环状芳族分子团，其中一个环原子选自S、O和N；零、一或两个环原子为选自S、O和N的另外杂原子；并且其余环原子为碳。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗克·布瓦万，千叶健一，杜宏，江口义人，藤田正则，后藤正树，让克里斯托夫·阿尔芒热，井上笃，江逸民，河田惠，河相隆俊，川上良幸，木村昭史，小竹诚，久保井由策，查尔斯安德烈·勒梅林，李祥逸，松岛智弘，水井义治，樱井英树，沈咏春，马克·斯皮韦，田中功，约翰元·王，山本聪，米田直树，杰西·周，费边·古索夫斯基，牧本健佐，白田博，
申请(专利权)人：卫材RD管理株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP