本文涉及药物化学领域中的化合物、组合物和方法。本文提供的化合物和组合物涉及螺-吲哚酮，其具有p53和MDM2之间相互作用的拮抗剂的功能；本发明专利技术还涉及它们作为癌症和其他疾病的治疗的治疗剂的用途。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】螺-吲哚酮MDM2拮抗剂 本申请是中国申请号为201080061294. 9、专利技术名称为"螺-吲哚酮MDM2拮抗剂" 且申请日为2010年11月10日的专利申请（PCT申请号为PCT/US2010/056197)的分案申 请。 相关申请的交叉参考 本申请要求于2009年11月12日提交的美国临时申请No. 61/260, 685和于2009 年11月23日提交的美国临时申请No. 61/263, 662的优先权。 关于联邦政府赞助的研究或研发的声明 本专利技术是在国立卫生研究院（NIH)资助金No. CA121279、CA069568和CA097248的 支持下完成的。政府对本专利技术孚有一定的权利。 专利技术背景 攻击性癌细胞表型是多种遗传和外遗传改变（epigenetic alteration)致使细 胞内信号传导通路失调的结果（Ponder,Nature 411:336(2001))。癌细胞通常不能执行细 胞凋亡程序，且认为由于正常细胞凋亡机制的缺陷引起的缺乏适当细胞凋亡是癌症的标志 (Lowe等人,Carcinogenesis 21:485(2000))。由于正常细胞凋亡机制的缺陷引起的癌细胞 不能执行细胞凋亡程序，通常与对化学治疗、放射或免疫治疗诱导的细胞凋亡的抗性增加 相关。不同来源的人癌症由于细胞凋亡缺陷引起的对于目前治疗方案的原发性或获得性抗 性，是目前癌症治疗的主要问题（Lowe等人，Carcinogenesis 21:485(2000) ;Nicholson， Nature 407:810(2000))。因此，目前和未来对设计和研发革E点-特异性新分子抗癌治疗以 改善癌症患者的存活率和生活质量的努力，必须包括对细胞凋亡特异性靶点癌细胞抗性的 策略。 p53肿瘤抑制基因对于控制细胞周期进程、衰老和细胞凋亡起着核心作用 (Vogelstein 等人，Nature 408:307(2000) ;Goberdhan， Cancer Cell 7:505(2005))。 MDM2和p53是自身调节反馈回路的部分（Wu等人，Genes Dev. 7:1126 (1993))。MDM2 在转录中被P53和MDM2激活，其又通过至少三种机理抑制p53活性（Wu等人，Genes Dev. 7:1126(1993))。第一，MDM2蛋白直接结合p53反式激活区，从而抑制p53介导的反式 激活。第二，MDM2蛋白含有核输出信号序列，并在结合至p53后诱导p53的核输出，阻止p53 结合至靶DNA。第三，MDM2蛋白为E3泛素连接酶，且在结合至p53后能够促进p53的降解。 尽管之前已经成功地设计了基于肽的MDM2的高亲和性抑制剂 (Garcia-Echeverria等人，Med. Chem. 43:3205 (2000))，然而这些抑制剂并非合适的治疗性 分子，因为它们的细胞穿透性和体内生物利用度较差。尽管制药工业付出大量的努力，但高 通量筛选策略在鉴定有效的非肽小分子抑制剂方面收效甚微。因此，需要P53-MDM2相互作 用的非肽药物样小分子抑制剂。 p53和MDM2相互作用的结构基础已由X射线结晶学确定（Kussie等人，Science 274:948(1996))〇 p53_MDM2相互作用的基于螺-B引噪酮（spiro-oxindole)的诘抗剂公开于美国专 利 No. 7, 759, 383 B2 和 7, 737, 174 B2 中。
技术实现思路
本专利技术涉及将罹患癌症的动物暴露于治疗有效量的药物（例如小分子）抑制癌 细胞或支持细胞的生长，该药物增加 P53和p53相关蛋白（例如p63，p73)的功能。在一 些实施方案中，本文提供的化合物抑制P53或p53相关蛋白与MDM2或MDM2相关蛋白（例 如MDMX)之间的相互作用。抑制p53或p53相关蛋白与MDM2或MDM2相关蛋白之间的相互 作用，抑制癌细胞或支持细胞的生长和/或使得所述细胞作为一个群体更易感于癌症治疗 性药物或放射治疗的诱导细胞死亡活性。在一些实施方案中，本文提供的抑制剂通过干扰 P53-MDM2相互作用延长p53的半衰期，所述p53-MDM2相互作用通常会促进p53降解。本文 提供的化合物满足了治疗多种癌症类型的尚未满足的需要，无论是作为单一治疗给药以诱 导癌细胞的衰老、细胞生长抑制、细胞凋亡和/或细胞周期终止，还是以暂时方式给药其他 药物，例如其他诱导细胞死亡或细胞周期干扰性癌症治疗剂或放射治疗（组合治疗），以使 得相比于仅用癌症治疗性药物或放射治疗进行治疗的动物中的相应细胞比例，有更大比例 的癌细胞或支持性细胞对执行细胞凋亡程序敏感。 在一些实施方案中，相比于仅用所述化合物或抗癌药物/放射单独治疗的动物， 用治疗有效量的一种或多种本文提供的化合物和抗癌剂治疗动物产生更大的抗肿瘤活性 和临床益处。另外，由于本文提供的化合物能降低表达P53或P53相关蛋白的细胞的细胞 凋亡阈值，因此当与一种或多种本文提供的化合物组合使用时，成功地执行细胞凋亡程序 (作为对抗癌药物/放射的细胞凋亡诱导活性的响应）的细胞比例将会增加。或者，本文提 供的化合物可用于给药更低剂量的、且因此毒性更低和更易耐受的抗癌药物和/或放射， 以产生与单用常规剂量的抗癌药物/放射相同的肿瘤响应/临床益处。由于经批准的抗癌 药物和放射治疗的剂量是已知的，因此本专利技术提供的化合物、组合物和方法能与一种或多 种经批准的抗癌药物和/或放射治疗一起使用。另外，由于本文提供的化合物可至少部分 地通过刺激P53和p53相关蛋白的促细胞凋亡和/或细胞周期抑制活性而起作用，将癌细 胞和支持性细胞暴露于治疗有效量的所述化合物可暂时地连接为响应于抗癌药物或放射 治疗的细胞执行细胞凋亡程序的尝试。因此，在一些实施方案中，与其他已知的抗癌药物组 合给药本文提供的化合物或组合物，特别提供了有效的治疗实践。 在其他实施方案中，本文提供的P53或p53相关蛋白与MDM2和MDM2相关蛋白之间 的相互作用的抑制剂可保护正常细胞（例如非过度增殖性细胞）免遭某些化学治疗剂和放 射的毒性作用，这可能是通过所述抑制剂诱导正常细胞的细胞周期终止的能力实现的。例 如，本文提供的抑制剂可引起包含野生型或功能性P53 (和/或野生型或功能性p53相关蛋 白）的细胞的细胞周期终止，同时对包含突变、缺失或者非功能性或低功能性P53 (和/或 突变、缺失或者非功能性或低功能性P53相关蛋白）的癌细胞无作用或作用较低。当与本 文提供的抑制剂组合给予时，通过允许使用更高剂量或具有更长期治疗的化学治疗剂或疗 法而不增加所述治疗的毒性副作用，这种有差别的保护性作用可允许更有效地治疗癌症。 申请人已经发现，本文提供的具体螺-吲哚酮呈现了药物样性质的出乎意料的组 合。所述出乎意料的组合包括例如体外功效，体内功效，体外肝微粒体稳定性，想要的吸收、 分布、代谢和排泄（ADME)性质之中的两种或多种。例如，相比于已知的P53-MDM2相互作用 拮抗剂，本文提供的具体螺-吲哚酮更耐受代谢降解（例如通过体外肝微粒体稳定性和/ 或体内药代动力学所测量）和/或显示体内功效增加。 申请人还发现，可代谢裂解的基团可用于增加母体分子的水溶本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式I：其中：R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、芳基氧基、任选被取代的烷基、卤代烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的环烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、羧酰胺基和磺酰胺基；R2选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；R3选自任选被取代的烷基、任选被取代的(环烷基)烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的环烯基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；R4选自氢和任选被取代的C1‑C6烷基；R5选自：其中：各R6a和R6b独立地选自氢和任选被取代的C1‑C6烷基；R7选自氢、任选被取代的C1‑C6烷基和任选被取代的环烷基；R8a和R8b各独立地选自氢、任选被取代的C1‑C6烷基和任选被取代的环烷基；或R8a和R8b与它们所连接的碳一起形成任选被取代的3‑至8‑元环烷基；W1选自‑OR9a和‑NR9bR9c；R9a为氢；R9b选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、‑SO2R9d和‑CONR9eR9f；R9c选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或R9b和R9c与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的4‑至8‑元杂环；R9d选自任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；R9e和R9f各独立地选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；或R9e和R9f与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的4‑至8‑元杂环；W2选自‑OR10和‑NR11aR11b；R10为氢；或R9a和R10中的一个为氢且另一个为可代谢裂解的基团；条件是当W1为‑OR9a和W2为‑OR10时，R7、R8a和R8b中至少一个不为氢；R11a选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、‑SO2R11c和‑CONR11dR11e；R11b选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或R11a和R11b与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的4‑至8‑元杂环；R11c选自任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；R11d和R11e各独立地选自氢、任选被取代的烷基和任选被取代的环烷基；或R11d和R11e与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的4‑至8‑元杂环；n为1、2、3、4或5；各R12a、R12b、R12c和R12d独立地选自氢和任选被取代的C1‑C6烷基；R13选自氢和任选被取代的C1‑C6烷基；R14选自氢、任选被取代的C1‑C6烷基和任选被取代的环烷基；Z选自‑OR15和‑NR16aR16b；或Z和R14一起形成羰基基团；R15选自氢和可代谢裂解的基团；R16a选自‑SO2R16c和‑CONR16dR16e；R16b选自氢和任选被取代的烷基；R16c选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；R16d和R16e各独立地选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或R16d和R16e与它们所连接的氮原子一起形成4‑至8‑元杂环；o为1、2或3；p为0、1、2或3；各R17a、R17b、R17c和R17d独立地选自氢和任选被取代的C1‑C6烷基；R18选自氢和任选被取代的C1‑C6烷基；R19选自氢、任选被取代的C1‑C6烷基和任选被取代的环烷基；R20选自氢、任选被取代的C1‑C6烷基和任选被取代的环烷基；R21a和R21b各为氢；或R21a和R21b中的一个为氢且另一个为可代谢裂解的基团；q为0、1、2或3；r为1、2或3；X选自O、S、和NR'；Y选自O、S、和NR；R'选自氢、任选被取代的烷基、芳烷基和任选被取代的环烷基；R选自氢、任选被取代的烷基、芳烷基和任选被取代的环烷基；和代表单键或双键。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：王少萌，余尚海，孙威，S库玛，孙笃新，P邹，赵玉军，D麦凯克伦，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。