用于癌症的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的组合疗法，具体地涉及松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌治疗剂的组合。相比于单独施用的每种组分的作用，本发明专利技术的组合疗法显示了增强的抗癌治疗作用。在一些实施方案中，组合疗法提供了协同抗癌作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 专利
本专利技术涉及用于治疗癌症的组合疗法，特别地涉及松油烯-4-醇和至少一种另外 的抗癌治疗剂的组合，其中组合疗法显示了增强的抗癌作用。 专利技术背景 单萜是植物中存在的主要次生代谢物，已知与抗生物胁迫的植物防御机制有关。 单萜由两个异戊二烯单元组成并且在精油中大量发现。此外，大量单萜已经被认为发挥强 效的抗肿瘤作用，并且在肿瘤模型系统中，一些单萜在预防和治疗多种癌症方面已经显示 出有希望的结果。尤其，两种天然存在的单萜，紫苏醇（POH)和柠檬烯（UM)，目前正在经历 临床试验以评价其治疗效果。 松油稀-4-醇是天然存在的单猫，在许多芳香植物包括互叶白千层（Melaleuca alternifolia)(茶树油）、多种桉属植物（Eucalyptus)和艳山姜（Alpinia zerumbet)(贝 壳姜（shell ginger))的精油中发现。松油稀-4-醇被用作抗炎剂和抗氧化剂（例如， Carson C F等人，2006. Clinical Microbiology Reviews 19(1) :50 - 62)并且已经显不具 有抗病毒、抗细菌、抗真菌和杀虫作用。 松油烯-4-醇也已经显示损害人M14黑色素瘤细胞的生长。其表现出对耐药 物（阿霉素）_细胞系（ADR)更有效，所述细胞系在质膜中表达高水平P-糖蛋白，克服对 由P-糖蛋白阳性肿瘤细胞发挥的半胱天冬酶依赖性细胞凋亡的耐受（Calcabrini A等 人，2004. J Invest Dermatol 122:349-360)。最近报道显示，此化合物还展示了对鼠 AE17 间皮瘤和B16黑色素瘤肿瘤细胞系的显著抗增殖作用。已经证明了，松油烯-4-醇引起主要 的坏死性细胞死亡和这些侵袭性肿瘤细胞的细胞周期停滞（Greay S J等人，2010. Cancer Chemother Pharmacol 65:877:888)〇 美国专利申请公布号2002/0141952公开了在用于调节哺乳动物黑色素细胞的黑 色素含量；调节哺乳动物皮肤、毛发、羊毛或皮毛中的色素沉着；治疗或预防多种皮肤和增 殖性紊乱的组合物和方法中使用的多种化合物，包括醇、二醇和/或三醇和其类似物，除了 许多其他化合物以外，松油烯-4-醇是其中一种化合物。 美国专利申请公布号2008/0015249公开了用于在哺乳动物中预防和治疗软组织 癌症的含有天然的或合成的植物精油、或其混合物或衍生物（松油烯-4-醇是其中之一） 的药物组合物。 国际专利申请公布号WO 2010/006376公开了用于治疗和/或预防癌症的组合物， 包含治疗有效量的来自互叶白千层的茶树油或其衍生物（包含松油烯-4-醇）。还描述了 用于治疗和/或预防癌症，尤其用于治疗和预防基底细胞癌、鳞状细胞癌和/或黑色素瘤的 方法。 国际专利申请公布号WO 2012/104569公开了用于治疗癌症的类单萜的组合物。 在公开的类单萜中有α -松油烯醇、β-松油烯醇、γ-松油烯醇、松油烯-4-醇、薄荷醇、百 里酚、香芹酚、香芹醇、紫苏醇、异蒲勒醇、柠檬烯-10-醇和二氢香芹醇。 癌症或赘生物（neoplasm)是以细胞的未经调节的增殖为特征的恶性生长。癌细 胞从单细胞增殖并且可以倍增发展成肿瘤组织。癌细胞可以侵袭附近的组织并且通过血流 和淋巴系统扩散至身体其他部分（转移）。取决于特定的类型、位置和发展的阶段，大部分 癌症可以被治疗，并且一些可以被治愈。经诊断之后，癌症通常用手术、化学疗法和放射疗 法的一种或其组合治疗。 手术通常仅对于治疗癌症的早期阶段和在移除位于某些部位例如，乳房、结肠和 皮肤中的肿瘤方面是有效的。但是，其不能被用于治疗位于外科医生难以接近的其他区域 的肿瘤，也不能用于治疗散播性肿瘤状况例如白血病。 放射疗法仅对于临床治疗癌症早期和中期的局限性疾病有效，并且对于具有转移 的晚期癌症是无效的。放射疗法通常被应用于受试者身体的含有非正常增殖组织的限定区 域，以便最大化由异常组织吸收的剂量并且最小化由附近的正常组织吸收的剂量。但是，向 异常组织选择性施用治疗性放射疗法是困难的（如果并非不可能的话）。因此，在整个治疗 过程中，接近异常组织的正常组织也被暴露于放射疗法的潜在损害剂量。 大多数化学治疗药物可以被分为：烷化剂（诸如环磷酰胺）、抗代谢物（诸如氟尿 嘧啶）、植物生物碱（诸如紫杉醇）、拓扑异构酶抑制剂（诸如托泊替康）和细胞毒性抗生素 (诸如柔红霉素）。所有这些药物损害细胞分裂或DNA合成和功能。然而，大部分化学治疗 药物引起非期望的全身性作用例如，心脏毒性或肾毒性、骨髓再生不良（marrow aplasia)、 脱发、恶心和呕吐。 免疫疗法是目前用于多种癌症的新兴治疗形式并且一些有前景的治疗已经被批 准并且正在临床试验中进行测试。抗体在癌症治疗中是有用的，因为它们可识别相比正常 细胞以较高密度在恶性物上表达的肿瘤相关抗原。免疫疗法可以被用作单一疗法或与传统 的药物疗法组合。在过去的二十年，抗体是最快增长的药物蛋白类。 目前可用的癌症疗法的不足已经导致寻找可以解决至少一些这些不足的组合治 疗。例如，美国专利申请公布号2003/0108623公开了用于预防和治疗癌症的药物组合物， 所述药物组合物含有植物精油化合物（包含松油烯-4-醇或其混合物或衍生物）与一种或 更多种信号转导调节剂。该药物组合物可以与传统癌症治疗诸如，他莫西芬一起被施用。 美国专利申请公布号2004/0092583公开了因香酚（incensole)和/或呋喃酮大 根香叶稀B(furanogermacren)，其衍生物、代谢物和前体在治疗瘤形成特别是耐受性瘤形 成和免疫失调紊乱中的用途。所述化合物（除了许多其他化合物以外，松油烯-4-醇是其 中一种）可以单独施用或与传统化学治疗、抗病毒或抗寄生虫剂组合施用，并且进一步与 放射疗法和/或手术组合施用。 美国专利申请公布号2008/0113042公开了基于传统抗癌剂和香叶油或其化合物 的组合使用，用于癌症治疗的药物组合物和方法。披露该组合物在广泛范围癌症类型中是 有效的。 由于癌症疾病的严重性和广泛性，对用于治疗癌症的具有改进的结果的另外的有 效手段和方法存在公认的需要。 专利技术概述 本专利技术提供了用于治疗多种类型癌症的组合疗法。特别地，本专利技术提供了将松油 烯-4-醇和至少一种另外的癌症疗法组合的组合物和方法，所述组合物和方法显示了抗癌 作用的显著增强，所述抗癌作用优选地是协同的。 本专利技术部分地基于令人意外的发现：松油烯-4-醇和多种抗癌剂显示对多种癌细 胞类型的增殖的协同抑制作用。此现象在代表不同类型癌症的广泛范围的癌症细胞系中观 察到，并且进一步在结肠直肠癌的体内（in vivo)模型中观察到。 不希望被任何特定的理论或作用机制束缚，此协同作用可能由于松油烯-4-醇显 著增强已知抗癌剂（包括化学治疗药物以及生物药物特别是抗体）的作用的能力。因此， 这样的组合可以被用于治疗广泛范围的癌症。 组合疗法是尤其有优势的，因为不仅抗癌作用相比于单独的每一种化合物的作用 被增强，而且组合疗法中每一种剂的剂量相比于用每一种剂的单一疗法可以被降低，同时 仍然实现整体抗肿瘤作用。此外，由于协同作用，向患本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用(a)有效量的松油烯‑4‑醇和(b)有效量的至少一种另外的抗癌剂以提供组合疗法，相比于各自单独施用的所述松油烯‑4‑醇和所述至少一种另外的抗癌剂的作用，所述组合疗法具有增强的治疗作用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·提罗什，什洛莫·普莱班，
申请(专利权)人：彼得·提罗什，什洛莫·普莱班，
类型：发明
国别省市：以色列;IL