本发明专利技术属于药学领域，涉及式(I)结构的环六肽化合物GG6F及其化学制备方法。所述环六肽化合物GG6F由六个α-L-氨基酸首尾顺次连接而成，表示为cyclo-(Gly-Leu-Val-Leu-Leu-Phe)。本发明专利技术中，以Wang树脂为固相载体，HATU/HOAt为缩合剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，固相合成直链肽前体；液相合环化学制备环肽；所述GG6F由反应产物通过柱色谱纯化，其结构通过核磁共振波谱和质谱进行确证。本发明专利技术的制备方法步骤简单、产率高，适用于药物活性环六肽的制备。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属化学领域，涉及肽类化合物及其化学制备方法，具体涉及环六肽化合物 GG6F及其化学制备方法。
技术介绍
现有技术公开了环肽类成分在组成结构上与普通（直链）肽类具有结构的高度相 似性，但环肽类化合物因其主体结构中氨基酸残基连接成环，与直链肽结构不同，以致药物 性质不同：首先，环肽类化合物分子中的游离羧基和氨基等亲水基团消失，使得其水溶性明 显减小，在溶剂中的极性降低，化合物的脂溶性增强；第二，游离氨基和羧基的消失，使得所 述环肽化合物对体内氨肽酶和羧肽酶的敏感性明显降低，在生物体内的稳定性增加；第三， 直链肽成环后，减少了肽链运动的自由度，因而环状多肽在溶液中具有相对稳定和明确的 构象，与受体契合的可能性明显提高。研究显示，通常，环肽的代谢稳定性和生物利用度高 于直链，因此，环肽类化合物作为药物，与直链肽和其他有机小分子药物相比具有其结构和 性质的独特性。 现有技术中，环肽合成的第一步是合成直链肽前体。目前链状肽的合成方法主要 有固相和液相两种肽合成方法，由于固相肽合成技术独特的优势，已有若干具有重要生物 活性的多肽、激素及蛋白质被陆续合成，促进了生命科学研究的深入发展。 目前，固相法已成为实验室多肽合成的首选方法。固相合成中，将带有保护基的氨 基酸连接到固态树脂上，脱去保护基，再将下一个保护氨基酸与第一个氨基酸残基的游离 氨基形成肽键，最后脱去保护而再连接下一个氨基酸，如此循环使肽链不断延长直到完成， 再用切割试剂将肽链从树脂上分离下来。固相合成免除了传统液相直链合成中的重结晶、 蒸馏、萃取、柱层析或者薄层层析等繁重复杂的纯化方法；同时，固相载体对分子的固定作 用和对反应底物一端功能基的保护避免了反应底物分子之间的成键，并可确保含多功能基 的分子只发生单一功能基反应。 目前，直链肽的合成已趋自动化和商业化，但环状肽的合成还存在着一定的难度， 其关键问题在于直链肽的合环的步骤。通常环状肽的合环方式分为首尾相连、侧链之间相 连、侧链与端基相连，二硫桥键相连或其他方式相连；其中，肽链首尾相连成环的合成难度 更大，因为环肽的前体直链肽的肽键具有很强的P键特征，分子更倾向于形成反式构象，呈 舒展状态，造成首尾成环的羧基和氨基在空间上距离较远，不利于发生分子内的肽键缩合， 更有利于分子间的缩合反应，因此，环肽合成中产率低成为制约因素；另一方面，由于每一 个肽链的氨基酸残基不同，或顺序不同，使得每一个环肽合环条件都具有其特殊性，因此， 对于有活性的环肽化合物，尚不能用商业化或自动化方法方便地获得，且首尾相连的环状 肽的合成尚存在有一定的挑战性。 现有技术的合成首尾相连的环肽的经典方法是在稀溶液（KT3-KT4M)中，用活泼 酯法或叠氮法将带有保护基的的线性前体肽选择性地活化并合环；使用DCC、DMP等通用 有机缩合剂，产率通常为10-30%，且反应时间通常为数天。 近年氮杂苯骈唑类包括HATU、TBTU和HBTU等化合物新型有机缩合剂的使用，为肽 合成方法的研究提供了很大的帮助；但迄今为止，尚未见有关环六肽化合物GG6F尤其是其 化学制备方法的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供环六肽化合物GG6F及其化学制备方法。 本专利技术所述的制备目标产物环六肽化合物GG6F为环状肽，由六个a -L-氨基酸首 尾顺次连接而成，肽链顺序为：环-(Gly-Leu1-Val-LeU 2-LeU3-Phe);其中，所述氨基酸为甘 氨酸（Gly)、亮氨酸（Leu)、缴氨酸（Val)、苯丙氨酸（Phe);其结构分子式为C 34H54N6O6,分子 量为642,其结构如式（I)所示，【主权项】1. 式⑴结构的环六肽化合物GG6F，其分子式为C34H54N6O 6，分子量为642，2. 按权利要求1所述的化合物GG6F，其特征在于，所述化合物的六个a-L-氨基酸首 尾顺次连接，肽链顺序为：环-(Gly-Leu-Val-Leu-Leu-Phe)。3. 按权利要求2所述的化合物GG6F，其特征在于，所述化合物的a-L-氨基酸组成为： 甘氨酸（Gly)、亮氨酸（Leu)、缬氨酸（Val)、苯丙氨酸（Phe)。4. 制备权利要求1的化合物GG6F的化学方法，其特征在于，其包括固相合成直链肽、液 相合环、萃取和柱色谱分离四部分，步骤为：由Wang树脂以Fomc保护的氨基酸为原料固相 化学合成方法制备直链肽，由直链肽首尾相连合环，制成单环肽化合物；其中，所述直链肽 的合环，在HOAt/HATU和NMM (氮甲基吗琳）存在下于溶液中完成。5. 按权利要求4的方法，其特征在于，所述方法中，以Wang树脂在HOAt/HATU和NMM条 件下固相合成直链肽，在溶液中形成头尾相连的环状肽。6. 按权利要求4的方法，其特征在于，所述的合成原料氨基酸为Fomc保护氨基酸。7. 按权利要求4的方法，其特征在于，其中采用接Wang树脂的Gly为合成直链肽的起 始氨基酸。8. 权利要求1所述的化合物GG6F在制备药物合成的先导化合物中的用途。【专利摘要】本专利技术属于药学领域，涉及式(I)结构的环六肽化合物GG6F及其化学制备方法。所述环六肽化合物GG6F由六个α-L-氨基酸首尾顺次连接而成，表示为cyclo-(Gly-Leu-Val-Leu-Leu-Phe)。本专利技术中，以Wang树脂为固相载体，HATU/HOAt为缩合剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，固相合成直链肽前体；液相合环化学制备环肽；所述GG6F由反应产物通过柱色谱纯化，其结构通过核磁共振波谱和质谱进行确证。本专利技术的制备方法步骤简单、产率高，适用于药物活性环六肽的制备。【IPC分类】C07K1-02, C07K1-16, C07K1-04, C07K7-64, C07K1-06【公开号】CN104861045【申请号】CN201410057197【专利技术人】陈杰桃, 丁慧文, 穆青, 杨萍 【申请人】复旦大学【公开日】2015年8月26日【申请日】2014年2月20日本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)结构的环六肽化合物GG6F，其分子式为C34H54N6O6，分子量为642，
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈杰桃，丁慧文，穆青，杨萍，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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