本发明专利技术提供了用于制备以下通式的化合物的方法：其可以用作离子通道调节剂。本发明专利技术还提供了合成中间体的化合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术总地涉及用于制备稠合杂环离子通道调节剂的有机合成方法以及由此制 得的合成中间体的领域。
技术介绍
晚钠电流（INaL)是心肌细胞和神经元的快速Na+电流的持续组分。许多常见神 经和心脏病症与异常（INaL)增强有关，其造成哺乳动物中电和收缩功能障碍的发病。参 见，例如，心脏的"晚钠电流"的病理生理学和药物学（PathophysiologyandPharmacology oftheCardiac"LateSodiumCurrent"），药物学和治疗学（Pharmacologyand Therapeutics) 119(2008)326-339。因此，在哺乳动物中选择性地抑制（INaL)的化合物用 于治疗这样的病状中。
技术实现思路
已知通式XIIA的化合物是选择性晚钠电流抑制剂（W02013/006485)。本文中公开 了适于其生产的方法。 在一个实施方案中，本专利技术提供了用于制备通式（XIIA)的化合物或其盐或溶剂化 物的方法：【主权项】1. 一种用于制备通式（I)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供通式（I)的化合物或其盐的反应条件下，将通式（III)的化合物或其 盐环化：其中： R1是氢或卤素； R2是氢或可选被芳基取代的烷基； R3是氢或氮保护基团；和 R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酸亚胺。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述通式（III)的化合物是盐酸盐。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述反应条件包括选自由氢化钠、甲胺、N1，N1-二 甲基丙烷-1，3-二胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1，8_二氮杂双环十一 碳-7-烯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、六甲基二硅基胺基钠和CH3ONa组成的组中的碱。4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述反应条件包括甲苯、苯或二甲苯，和约60°C至 约150°C，约95°C至约150°C，约125°C至约130°C，或约75°C至约85°C的温度。5. -种用于制备通式（II)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供通式（II)的化合物或其盐的反应条件下，将通式（III)的化合物或其 盐去保护：其中： R1是氢或卤素； R2是氢或可选被芳基取代的烷基； R3是氮保护基团；和 R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺。6. -种用于制备通式（I)的化合物或其盐的方法：包括： a) 在足以提供通式（II)的化合物或其盐的反应条件下，将通式（III)的化合物或其盐去保护：b) 在足以提供通式（I)或其盐的反应条件下，将通式（II)的化合物或其盐环化， 其中： R1是氢或卤素； R2是氢或烷基； R3是氮保护基团；和 R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺。7. 根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中R1是氢或溴。8. 根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R3是氢、酰基、烯丙基、-C(0)0-烷基 或苄基；并且R4是氢。9. 根据权利要求8所述的方法，其中R3是-C(0) 0-烷基；并且R4是氢。10. 根据权利要求8或9所述的方法，其中去保护步骤包括在选自由甲醇、乙醇、异丙 醇、甲基叔-丁醚、四氢呋喃和乙酸组成的组中的溶剂中的HC1、H3P04、H2S04、三氟乙酸和甲 苯磺酸。11. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R3和R4与它们连接的氮一起形成琥 珀酰亚胺。12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述反应条件包括甲胺、N1^1-二甲基丙 烷-1，3-二胺、羟胺、乙二胺、肼或肼衍生物。13. 根据权利要求11所述的方法，其中步骤a)和b)的所述反应条件包括乙醇、甲醇、 异丙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈，以及约60°C至约100°C的温度。14. 一种用于制备通式（III)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供通式（III)或其盐的反应条件下，在碱的存在下， 将通式（IV)的化合物或其盐与通式（V)的化合物或其盐耦合：其中： R1是氢或卤素； R2是氢或可选被芳基取代的烷基； R3是氮保护基团； R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N-二苯基亚甲基胺或琥珀酰亚胺； Y是卤素、0C(0)0R5 或-0S(0)2R5 ;和 R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、 芳基和杂芳基可选被一至三个Q_4烷基取代。15. 根据权利要求14所述的方法，其中R3是酰基、烯丙基、-C(0)0-烷基或苄基；并且 R4是氢。16. 根据权利要求15所述的方法，其中R3是-C(0)0-烷基；并且R4是氢。17. 根据权利要求14所述的方法，其中R3和R4与它们连接的氮一起形成琥珀酰亚胺。18. 根据权利要求14所述的方法，其中所述碱是有机碱、碱金属碱、六甲基二硅氮烷 碱、碳酸盐碱或醇盐碱。19. 根据权利要求14所述的方法，其中所述碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双 环i^一碳-7-烯、4-二甲基氨基吡啶、氢化钠、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基 胺基钾、六甲基二硅基胺基锂、Cs2C03、Na2C03或叔-丁醇钾。20. 根据权利要求14所述的方法，其中所述反应条件包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、四氢呋喃或N-甲基-2-吡咯烷酮，以及约30至约70°C，或约50至约55°C 的温度。21. -种用于制备通式（I)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供通式（I)的化合物或其盐的反应条件下， 将通式（VI)的化合物或其盐与碱接触， 其中：R1是氢或卤素； X是卤素或-S(0) 2R5 ;和 R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、 芳基和杂芳基可选被一至三个Ci_4烷基取代。22. 根据权利要求21所述的方法，其中所述碱是氢化钠或六甲基二硅基胺基钠。23. 根据权利要求21所述的方法，其中所述反应条件进一步包括N，N-二甲基乙酰胺、 二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亚砜，以及约-10°C至约40°C，或约20°C至约 25 °C的温度。24. -种用于制备通式（VI)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供通式（VI)的化合物或其盐的反应条件下， 将通式（VII)的化合物或其盐与1，2-二溴乙烷接触，其中： R1是氢或卤素； X是卤素或-S(0) 2R5 ;和 R5选自由烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中，其中每个环烷基、杂环基、 芳基和杂芳基可选被一至三个Ci_4烷基取代。25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述反应条件包括K2C03、Na2C03、Cs2C03、三乙 胺、氢化钠或六甲基二硅基胺基钠。26. 根据权利要求24所述的方法，其中所述反应条件进一步包括N，N-二甲基乙酰胺、 二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基叔-丁醚或二甲基亚砜，以及约20°C 至约60°C，或约20°C至约25°C的温度。27. -种用于制备通式（I)的化合物或其盐的方法：包括在足以提供通式（II)的化合物或其盐的反应条件下，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于制备通式（I）的化合物或其盐的方法：包括在足以提供通式（I）的化合物或其盐的反应条件下，将通式（III）的化合物或其盐环化：其中：R1是氢或卤素；R2是氢或可选被芳基取代的烷基；R3是氢或氮保护基团；和R4是氢，或R3和R4与它们连接的氮一起形成N‑二苯基亚甲基胺或琥珀酸亚胺。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：安娜·赵，冯晏殊，高汉荣，詹姆斯·A·克尔琴，约翰·赖克韦纳，凯沙布·萨尔玛，安德鲁·S·汤普森，赵鑫君，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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