奥托肉豆蔻脂素化合物及制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种奥托肉豆蔻脂素化合物及制备方法和用途，其化合物具有式Ⅰ结构，制备方法：从胡椒醛出发，经1,3-丙二硫醇的保护、和2-(5H)-呋喃酮反应并环化、去保护、还原和酰基化反应合成得到了奥托肉豆蔻脂素类化合物。本发明专利技术以廉价和易得的胡椒醛为原料，经简单易行的方法全合成得到了奥托肉豆蔻脂素类化合物，该化合物具有良好的抗肿瘤活性，比鬼臼毒素药物对正常细胞具有更低的毒性，副作用更小；在临床上可以进行口服、静脉注射及肌肉注射等方式应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类作用于拓扑异构酶II的抑制剂，以及制备这些化合物的方法和 用途。更具体地说，涉及具有以下结构的新型奥托肉豆蔻脂素衍生物（I)以及它们的制备 方法和这些化合物在抗肿瘤领域中的应用。【主权项】1. 一种通式I所示的奥托肉豆蔻脂素衍生物及其药学上可接受的盐：其中， X为-NH-Y为-CO- ;-CH2- Z为芳香环、取代的芳香环、芳杂环或取代的芳杂环、C1-C6的烷基或C1-C6的烯基。2. -种通式I所示的奥托肉豆蔻脂素衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方 法包括如下步骤：其中，Z为芳香环、取代的芳香环、芳杂环或取代的芳杂环、C1-C6的烷基或C1-C6的烯 基； a) 胡椒醛在酸的催化下和1，3-丙二硫醇反应，得化合物2 ;本步反应温度为0-40°C; b) 化合物2在丁基锂的作用下，和2-(5H)-呋喃酮反应生成化合物3 ;反应溶剂为四氢 呋喃或乙醚；反应温度0~-78°C; c) 在碱作用条件下，化合物3和胡椒醛反应得到化合物4 ;碱为二异丙基胺锂、丁基锂 或氢化钠；反应温度〇~-78°C; d) 在酸的作用下，化合物4发生环化反应得到化合物5 ;酸为三氟乙酸、三氯乙酸、乙 酸、盐酸或硫酸；反应溶剂为二氯甲烷或甲苯；反应温度为0_60°C; e) 在氧化汞和三氟化硼的作用下，化合物5去保护得到化合物6 ;反应溶剂为四氢呋 喃-水混合溶剂，二者比例为9:1~1:9 ;反应温度为0-60°C; f) 在硼氢化钠的作用下，化合物6被还原，得化合物7,反应溶剂为四氢呋喃；反应温度 为0-60°C;反应时间为1~10小时； g) 有机碱催化和脱水剂N，N' -二环己基碳酰亚胺存在的条件下，化合物7和羧酸 Z-Y-OH进行酯化反应得到化合物1-1，碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶或三乙胺；本步反应温度 为 0-40°C; h) 在酸的作用下，化合物7和叠氮化钠作用得到化合物9 ;酸为三氟乙酸、三氯乙酸、乙 酸、盐酸或硫酸；反应溶剂为二氯甲烷、甲苯；反应温度为0_60°C; i) 在钯碳的催化下，化合物9被还原成化合物10,反应溶剂为乙酸乙酯； j) 有机碱催化的条件下，化合物10和酰氯Z-Y-C1进行酰胺化反应得到化合物1-2,碱 为吡啶、4-二甲氨基吡啶或三乙胺；本步反应时间为0-10小时； k) 在无水碳酸钡的作用下，化合物10和苄碘反应得到化合物1-3,反应溶剂为1，2-二 氯乙烧；反应温度为20-100°C。3. -种用于治疗癌症的组合物，该组合物包含治疗有效量的一种或多种权利要求1所 述的奥托肉豆蔻脂素衍生物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。4. 一种权利要求1所述的奥托肉豆蔻脂素衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿 瘤药物中的应用。【专利摘要】本专利技术公开了一种奥托肉豆蔻脂素化合物及制备方法和用途，其化合物具有式Ⅰ结构，制备方法：从胡椒醛出发，经1,3-丙二硫醇的保护、和2-(5H)-呋喃酮反应并环化、去保护、还原和酰基化反应合成得到了奥托肉豆蔻脂素类化合物。本专利技术以廉价和易得的胡椒醛为原料，经简单易行的方法全合成得到了奥托肉豆蔻脂素类化合物，该化合物具有良好的抗肿瘤活性，比鬼臼毒素药物对正常细胞具有更低的毒性，副作用更小；在临床上可以进行口服、静脉注射及肌肉注射等方式应用。【IPC分类】A61K31-365, A61P35-02, A61P35-00, A61K31-381, C07D493-04, A61K31-4709, A61K31-497, A61K31-443【公开号】CN104844614【申请号】CN201510148291【专利技术人】邹新琢, 李忠洲, 刘明耀, 逄秀凤, 于薇薇, 程浩, 苏慧, 李新军, 韩冰冰, 周斌 【申请人】华东师范大学【公开日】2015年8月19日【申请日】2015年3月31日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式I所示的奥托肉豆蔻脂素衍生物及其药学上可接受的盐：其中，X为‑NH‑；‑O‑、Y为‑CO‑；‑CH2‑Z为芳香环、取代的芳香环、芳杂环或取代的芳杂环、C1‑C6的烷基或C1‑C6的烯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邹新琢，李忠洲，刘明耀，逄秀凤，于薇薇，程浩，苏慧，李新军，韩冰冰，周斌，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31