阿司匹林在制备治疗脑铁代谢沉积药物的应用制造技术

技术编号:11874415 阅读:115 留言:0更新日期:2015-08-13 01:07
本发明专利技术提供了阿司匹林在制药领域的新用途,其具有新的药效,即阿司匹林在制备治疗脑铁代谢沉积药物中的应用以及阿司匹林在制备治疗脑神经系统损伤药物中的应用。本发明专利技术提供了使我们更深入的了解ASA的药理作用,并为脑铁沉积导致的有关神经性疾病寻求治疗方法提供新的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及阿司匹林的医药新用途。
技术介绍
阿司匹林(acetylsalicylic acid,ASA),化学学名邻-乙酰水杨酸,醋柳酸等,IUPAC命名法为2-乙酰氧基苯甲酸。由德国化学家菲力克斯.霍夫曼在20世纪初正式推出。阿司匹林治疗范围极广,包括感冒、发热、头痛、牙痛、关节炎痛症、风湿痛症等,还能预防手术后血栓形成、心肌梗塞和中风,故俗称它为“万灵药”。之前有研宄表明ASA增加血管内皮细胞feritin蛋白的表达,作为一种新的抗氧化机制来发挥细胞保护作用的。其研宄对象是用内皮细胞作为研宄对象,研宄ASA对抗H2O2损伤的作用H202诱导的血管内皮损伤经常被用作动脉粥样硬化、心血管疾病的模型研宄,通过脂质过氧化,氧化应激来造成损伤作用的。研宄范围主要对ferritin蛋白进行研宄,并认为ASA通过增加ferritin蛋白的表达来发挥抗过氧化损伤的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供阿司匹林在制药领域的新用途,其具有新的药效。本专利技术的技术方案为:阿司匹林在制备预防或治疗脑铁代谢沉积药物中的应用。阿司匹林在调节中枢神经细胞的脑铁代谢蛋白中的应用。阿司匹林在调节神经元和/或小胶质细胞的脑铁代谢蛋白中的应用。阿司匹林在制备预防或治疗脑神经系统损伤药物中的应用。阿司匹林在制备预防或治疗脑神经炎性损伤药物中的应用。阿司匹林在改善小胶质细胞炎症损伤中的应用。阿司匹林在制备治疗或者预防脑铁过载的神经炎性疾病药物中的应用。本专利技术提供了阿司匹林可以影响脑铁代谢,减少脑铁积聚,从而减少铁导致的脑神经元损伤,使我们更深入的了解ASA的药理作用,并为脑铁沉积导致的有关神经性疾病寻求治疗方法提供理论依据。本研宄采用BV-2小胶质细胞和神经元为研宄对象,研宄了 ASA对脑铁代谢的影响。异常的铁沉积以及一些脑铁过载的神经性疾病伴随着胶质细胞尤其是小胶质细胞激活为主要特征的神经炎症反应的发生发展,过度产生的小胶质细胞激活的炎症反应将导致神经元的损伤、变性甚至死亡。本研宄以LPS诱导的小胶质细胞为模型,研宄ASA在炎症情况下对中枢系统铁代谢的影响;这与内皮细胞是完全不同的研宄对象,所模拟的疾病类型以及ASA所起的作用和类型完全不同。由于铁代谢是由很多相关蛋白参与的一个过程。本研宄将ASA对脑铁代谢蛋白的影响进行了系统的研宄,在BV-2和原代神经元上检测了转铁蛋白受体(Transferrinreceptor,TfR),二甲金属离子转运体(DMTl),储铁蛋白(Ferritin-L,FTL),膜铁转运蛋白(FpN,Ferroportin)等相关蛋白的变化情况。本研宄是直接的对ASA和脑铁代谢关系进行展开的,并且在不造成细胞损伤的低剂量的ASA(0.1mM)对几种蛋白的作用效果都很显著,对于治疗和预防脑铁过载以及神经炎性疾病具有重要的意义。脑内铁的转运有两种形式:Tf_Fe,即Fe3+要先绑定到Tf上被转运,另一种形式非Tf结合铁(NTBI),主要通过DMTl或者三价阳离子转运体(TCT),转运进入细胞的脑铁,一部分被细胞代谢所利用,游离的铁将被储存在ferritin中,其中1/3-3/4脑铁被储存在铁蛋白中,FpN,作为目前发现的唯一一个铁输出蛋白,在脑内广泛表达,若脑内铁浓度过高,过量的铁可以通过FpN被输出,从而其对于保护神经细胞免受铁诱导的氧化损伤有重要的意义。LPS刺激的BV-2细胞常被用来作为体外炎症模型进行研宄。根据现有的条件,我们首先对ASA在BV-2细胞上对铁代谢相关蛋白的影响进行研宄.1.生理条件下,ASA下调了 TfR、DMTl+IRE蛋白的表达,上调了 FTUFpN蛋白的表达Western blotting结果(图4)显示,ASA能够降低铁摄取蛋白TfRl和DMT+IRE的表达,增加铁储存蛋白FTL和铁输出蛋白FpN表达。这一数据说明ASA可以直接改变铁代谢蛋白的表达,从而减少细胞内铁的水平。2.炎症情况下,ASA对铁代谢蛋白的影响①ASA阻止LPS导致的细胞活力的下降以及LPS导致的NO生成的增加从MTT实验结果(图2)可以看出ASA对LPS导致的细胞损伤具有保护作用。LPS刺激BV-2细胞,显著导致了 NO的生成,NO在免疫和炎症反应上是很重要的调控器,ASA可以抑制LPS导致的NO的生成,并且在较高浓度抑制作用明显。说明LPS刺激明显增加了炎症反应,而ASA抑制了炎症反应的发生。②ASA对LPS导致的铁代谢蛋白变化的影响本专利技术结果显示ASA抑制了 LPS引起的TfR、FpN的下调以及FTL的上调。ASA可以逆转LPS刺激引起的改变。结论:一.ASA在BV-2细胞上的铁代谢蛋白的影响研宄:1.生理情况下,0.01mM,0.1mM ASA可以降低摄铁蛋白TfRl和DMT1+IRE的表达以及增加储存铁蛋白FTL和输出铁的蛋白FpN的表达。2.在炎症情况下,ASA在0.01和0.1mM浓度时可以改善LPS导致的BV-2细胞细胞活力的下降;3.在较高浓度(4mM),ASA可以明显减少LPS诱导的NO的生成;4.ASA可以抑制LPS诱导的TfR蛋白的降低,并且这与对TfR mRNA作用趋势一致,ASA也可以抑制LPS导致的FTL表达的增加以及Fpnl表达的降低,并且作用的最适宜浓度为0.1mM,而对于LPS诱导的FTL、Fpnl mRNA的变化没有影响,说明是转录后调控;5.在高铁情况下,TfR和DMT1+IRE水平显著下降,FTL水平显著升高;在低铁环境下,TfR和DMT1+IRE稍升高,FTL表达量很低,ASA可以促进TfR蛋白表达降低,以及FTL蛋白表达的升高,对DMT1+IRE没有影响;在低铁环境下,ASA对几种蛋白的表达基本上都没有影响,二.ASA在神经元上铁代谢蛋白的影响研宄:0.1mM ASA显著降低了 DMTl的表达,以及升高FpN和FTL的表达,这与ASA在BV-2细胞上对两种蛋白影响是一致的;但是对TfR蛋白表达影响不显著。综上所述,本专利技术表明:非留体抗炎药ASA可以影响神经细胞内铁代谢,ASA可以用于预防或者治疗脑铁过载导致的神经性疾病,如AD,PD等,从而使我们更深入的了解脑铁过载导致的神经性疾病的病因以及ASA的药理作用,并为脑铁过载导致的神经性疾病寻求治疗方法提供新的方法。本专利技术可以将阿司匹林与药学上可接受的辅料一起配制。【附图说明】图1阿司匹林对BV-2细胞活力的影响BV-2细胞用不同浓度的ASA (0.01_4mM),对照用0.1 %乙醇溶剂孵育24h。用MTT比色法检测细胞活力。以对照的百分比来表示结果。图2阿司匹林在LPS刺激的BV-2细胞活力的影响Bv-2细胞用溶剂(0.1%乙醇)和不同浓度的ASA (0.01,0.1,I和4mM)提前孵育30min,然后再用lyg/ml LPS共处理24h。用MTT比色法检测细胞活力。用三组独立实验的平均值土标准差来表示结果。与对照组比,.*p < 0.05 ;与LPS处理组比,#p < 0.05。图3阿司匹林对脂多糖诱导的BV-2细胞产生的NO含量的影响BV-2细胞用溶剂(0.1%乙醇)和不同浓度的ASA(0.01,0.1,1和4mM)预处理30min,然后再用I μ g/ml LPS共处理24h。用Gri本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿司匹林在制备预防或治疗脑铁代谢沉积药物中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:钱忠明徐艳新柯亚
申请(专利权)人:中国人民解放军第三军医大学第一附属医院
类型:发明
国别省市:重庆;85

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