一种艾塞那肽口服制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及生物多肽的口服给药制剂技术领域，具体公开了一种艾塞那肽口服制剂及其制备方法。本发明专利技术艾塞那肽口服制剂包含艾塞那肽-带电荷辅料微粒，所述的艾塞那肽-带电荷辅料微粒由占口服制剂固形物总重量0.1%～20%的艾塞那肽和0.5%～50%的带电荷辅料制成。本发明专利技术提供的艾塞那肽口服制剂，可以降低餐后血糖，同时适度降低空腹血糖，可以应用于II型糖尿病的治疗，也可用于对二甲双胍和磺脲类药物治疗失效者。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物多肽的口服给药制剂
，具体涉及一种艾塞那肽口服制剂 及其制备方法。
技术介绍
糖尿病是继心脑血管疾病之后最主要的、严重危害人类健康的慢性非传染性疾 病，近年来，随着人们生活方式的改变，糖尿病患病率呈急剧上升趋势。目前我国是糖尿病 第一大国，发病率为6. 4%，远高于欧美发达国家。我国糖尿病患者已逾9400万，2型糖尿病 (Type2Diabetes，T2DM)是糖尿病的主体，占糖尿病患者的90%左右。T2DM是由遗传和 多种环境因素相互作用而引起胰岛索分泌作用缺陷。其患病率较高，尤以中老年人为多，并 呈现年轻化趋势。胰岛口细胞数目减少或分泌功能障碍是导致T2DM发病的中心环节。治 疗一般遵循生活方式干预（如饮食控制、运动治疗等）、口服降糖药和联合使用胰岛素等方 式。传统治疗T2DM的药物的副作用都较大，长期使用会因胰岛素分泌过度导致胰岛细胞功 能衰竭。胰岛素注射剂的长期使用会导致胰岛素耐受性增加（胰岛素抵抗）。近年来胰高血糖素样肽（GLP-I)激动剂成为糖尿病治疗研宄的热点，代表药物为exenatide(艾塞那肽)和Iiraglutide(利拉鲁肽）。Exenatide是一条39个氨基酸组成的 直链多肽，最初由南美巨蜥的唾液分离提取获得。其氨基酸序列与哺乳动物GLP-I序列有 53%的同源性，并且生物学效应几乎完全一致，能模拟GLP-I这种内源性多肽的糖调控作 用，降低空腹和餐后血糖，而半衰期远远大于GLP-1。艾塞那肽（Exenatide)的活性主要通 过与人体胰脏GLP-I受体结合而介导，改进内源胰岛素的初期快速释放，抑制胰腺胰高血 糖素的释放，延迟胃排空以及降低食欲，这些都有降低血糖的作用。Exenatide的降糖作用 时间较长，延缓胃排空和抑制摄食冲动对肥胖病人体重的有益作用又有别于传统的降糖药 物，因此其作为2型糖尿病治疗药物开发的潜力巨大。艾塞那肽仅在葡萄糖存在下提高胰 岛素的合成和分泌，降低了低血糖的风险，不仅可使初治的2型糖尿病患者血糖恢复正常， 而且对磺脲类药物治疗失效者也有降血糖作用，一些医师还将exenatide用于治疗胰岛素 抵抗。艾塞那肽注射剂(商品名为Byetta)己于2005年4月获美国食品和药品管理局批 准上市。该制剂已被证实在改善血糖控制及减轻体重方面具有良好效果。但由于艾塞那肽 的频繁的注射使患者顺应性较差，造成患者在身体心理与经济上的极大负担。目前市场上 尚无艾塞那肽口服剂型，艾塞那肽口服剂型的开发存在以下技术难点：（1)艾塞那肽属于 蛋白多肽类药物，很容易被胃肠道中的各种蛋白酶降解而失去作用。（2)艾塞那肽是大分子 药物，分子量大，难以通过胃肠道屏障而吸收到血液中。3)通过胃肠道吸收到血液的药物面 临肝的首过作用，以致生物利用度低。因此，口服剂型的研制，将是艾塞那肽非注射剂型研 宄的革命性突破，为其它多肽类药物的口服给药提供了依据，并会产生巨大的理论和商业 价值。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，为了克服现有技术中的上述不足，提供一种艾塞 那肽口服制剂及其制备方法。 本专利技术所要解决的上述技术问题通过以下技术方案予以实现： 一种艾塞那肽口服制剂，包含艾塞那肽-带电荷辅料微粒，所述的艾塞那肽-带电荷辅 料微粒由艾塞那肽（exenatide)和带电荷辅料制成；所述的带电荷辅料选自壳聚糖，丙稀 酸树脂（EudragitLIOO)，海藻酸钠和聚酰胺-胺聚合物（PAMAMdendrimer)中的一种或者 几种。 将带电荷辅料壳聚糖，丙稀酸树脂，海藻酸钠和PAMAM dendrimer与艾塞那肽通过 静电等作用结合成艾塞那肽-带电荷辅料微粒，可以保护艾塞那肽不被胃酸破坏和胃肠道 内蛋白酶降解，可以增强其生物膜黏附性、增大生物相容性、利用肠道内的酸碱度微环境的 变化定点释放药物，此外，这些静电结合形成的微粒能使药物在到达肠道时，迅速崩解释放 药物，肠道中较大的药物浓度可以减小药物降解，打开细胞间紧密连接，调控M细胞，促进 肠粘膜药物吸收，以提高药物的生物利用度。 所述艾塞那肽的英文名为：exenatide。 优选地，所述的艾塞那肽-带电荷辅料微粒由占口服制剂固形物总重量0. 1%~ 20%的艾塞那肽和0. 5%~50%的带电荷辅料制成。 优选地，所述带电荷辅料的分子量为2万~10万。 优选地，所述的艾塞那肽-带电荷辅料微粒的粒径为100nm~10ym。 优选地，所述的艾塞那肽口服制剂中还包含促进艾塞那肽口服吸收的辅料，所述 的辅料选自：泊洛沙姆，聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，生物素，吐温80,甘露醇，癸酸钠，脂肪 酸，EDTA钠，甘氨胆酸钠，水杨酸钠，鱼油，聚乙烯醇，玉米支链淀粉，乙基纤维素和卵磷脂中 的一种或者几种。 优选地，所述的艾塞那肽口服制剂中还包含蛋白酶制剂，所述的蛋白酶制剂选自： 福东链霉菌抑肽素，马铃薯胃抑肽素，5工豆胰蛋白酶抑制剂，南瓜胰蛋白酶抑制剂，大豆胰 蛋白酶抑制剂，牛膜蛋白酶抑制剂，猪蛋白酶抑制剂，对虫下膜蛋白酶抑制剂，家香糜蛋白酶 抑制剂，马铃薯糜蛋白酶抑制剂中的一种或几种。 由于艾塞那肽可以被胃液中的胃蛋白酶（胃蛋白酶1，最佳作用PH值为1.3，酶切位 点7个，分别位于第5，6，9，10，21，25，26氨基酸；胃蛋白酶2，最佳作用PH>2，酶 切位点10个，分别位于第5，6，9，10，21，21，24，25，25，26氨基酸)，胰液中的胰 蛋白酶(酶切位点3个，分别位于第12，20, 27氨基酸)和糜蛋白酶(高专一性糜蛋白酶1， 酶切位点3个，分别位于第6，22，25氨基酸，低专一性糜蛋白酶2,酶切位点8个，分别 位于1，6，10，14，21，22，25，26氨基酸)，和肠液中的氨肽酶和羧肽酶所水解；因此， 在艾塞那肽口服制剂中加入上述蛋白酶制剂，可以进一步防止艾塞那肽在消化道中的降 解。 优选地，所述的艾塞那肽口服制剂，其特征在于，所述的口服制剂为片剂、胶囊剂、 颗粒剂、散剂或纳米混悬剂。 -种艾塞那肽口服制剂的制备方法，包含如下步骤： SI.取带电荷辅料置于体积分数为1%~5%的冰醋酸水溶液中充分溶解，使带电荷辅 料的浓度为0. 5~4mg/ml，得带电荷辅料溶液；取艾塞那肽置于水中充分溶解，使浓度为 0? 5~8mg/ml，得艾塞那肽溶液； 52. 将带电荷辅料溶液与艾塞那肽溶液按体积比为4~20 :1~4混合，搅拌0. 5~3h;然 后加入交联剂，搅拌3~24h得艾塞那肽-带电荷辅料微粒溶液； 53. 在艾塞那肽-带电荷辅料微粒溶液中加入促进艾塞那肽口服吸收的辅料得艾塞 那肽纳米混悬剂；或将艾塞那肽-带电荷辅料微粒溶液离心去除上清液、冷冻干燥得艾塞 那肽-带电荷辅料微粒，再将艾塞那肽-带电荷辅料微粒制备成片剂，胶囊剂，颗粒剂或散 剂。 优选地，SI.中所述的带电荷辅料选自壳聚糖，丙烯酸树脂，海藻酸钠和PAMM dendrimer中的一种或者几种。 优选地，S2.中所述的交联剂选自三聚磷酸钠（TPP)，抗坏血酸棕榈酸醋，京尼平， 海藻酸钠，FeCl3,CaCl2,DTPA，戊二醛，聚乙二醇，甘露醇，聚谷氨酸（y-pGA)，牛血清白蛋 白和泊洛沙姆中的一种或者几种。 优选地，S3.中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种艾塞那肽口服制剂，其特征在于，包含艾塞那肽‑带电荷辅料微粒，所述的艾塞那肽‑带电荷辅料微粒由艾塞那肽和带电荷辅料制成；所述的带电荷辅料选自壳聚糖，丙烯酸树脂，海藻酸钠和聚酰胺‑胺聚合物中的一种或者几种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李相鲁，于为常，解玉玲，张严冬，
申请(专利权)人：东莞市麦亘生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44