稳定的培美曲塞制剂制造技术

本发明专利技术涉及稳定的培美曲塞制剂，更具体地涉及包括乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂和柠檬酸盐作为缓冲剂的稳定的培美曲塞制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的培美曲塞制剂
本专利技术涉及稳定的培美曲塞制剂(pemetrexedformulation)，更特别地涉及包括乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂和柠檬酸盐作为缓冲剂的稳定的培美曲塞制剂。
技术介绍
已知具有抗叶酸活性的特定化合物作为癌症治疗的化学治疗剂而众所周知。美国专利号5,344,932公开了制备某些取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基抗叶酸衍生物——包括培美曲塞——的方法，欧洲专利公开号0434426公开了一系列4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶-L-谷氨酸衍生物。培美曲塞，5-取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶，是多靶向的抗叶酸剂，其通过抑制参与叶酸代谢的代谢产物的活性显示针对多种癌症——包括非小细胞肺癌——的抗癌作用。已知培美曲塞通过还原型叶酸载体(RFC)——其是主要的叶酸转运系统——进入细胞，然后由叶酰聚谷氨酸合酶(folylpolyglutamatesynthetase)(FPGS)激活，形成聚谷氨酸衍生物，其靶向胸苷酸合酶(TS)和二氢叶酸还原酶(DHFR)。当前，培美曲塞以商品名Alimta被推向市场并用作治疗恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌的剂(参见Physicians'DeskReference,60thed.,pp.1722-1728(2006))。Alimta以冻干制剂销售，其必须在施用之前重构(reconstituted)。具体地，Alimta以冻干的粉末制剂(100mg或500mg)销售，其需要在施用给患者之前用0.9％氯化钠溶液重构，并最终用0.9％氯化钠溶液稀释到0.25mg/ml的最终浓度。冻干的粉末制剂制备麻烦，并且制备这些制剂的工艺非常昂贵。此外，冻干制剂具有在重构之后被微生物污染的危险，并且参与包括这些制剂在内的药物准备的药剂师、医师、护士等非常可能暴露于细胞破坏物质。因此，在细胞毒性抗癌剂如培美曲塞的情况中，需要开发可长时期储存的即用型(ready-to-use)液体制剂，而不是开发冻干制剂。在许多情况中，液体制剂的问题是储存期间的不稳定性。由于该不稳定性，大量可注射制剂以在注射之前立即溶解的冻干制剂的形式使用。即使在培美曲塞或其药学上可接受的盐——其最近已以冻干制剂的形式提供——的情况中，作为水溶液制剂的制备引起当在室温长时期储存时未知的杂质增加的问题。即，该水溶液制剂遭受稳定性问题。由于该稳定性问题，培美曲塞或其药学上可接受的盐目前在临床应用中以冻干制剂的形式使用。为了克服上面描述的缺点，已提出了一些制剂。例如，美国专利号6,686,365(对应于韩国专利公开号2002-0081293)公开了稳定性培美曲塞液体制剂，其包括治疗有效量的培美曲塞、有效量的抗氧化剂和药学上可接受的赋形剂，其中抗氧化剂选自一硫代甘油、L-半胱氨酸和巯基乙酸。然而，关于以上专利中公开的制剂的问题，据报道，当制剂在25℃长期储存时，发生沉淀，这提示持续期望时期的制剂的长期稳定性不能保证(PCT国际专利公开号WO2012/015810)。到目前为止没有长期储存稳定的液体培美曲塞制剂已在实验上或商业上实现。实际上，本专利技术人利用上面描述的抗氧化剂L-半胱氨酸制备了含有培美曲塞的液体制剂并对制备的制剂进行了稳定性试验，在应激(stress)测试条件下2周之后只观察到了几个问题，包括外观的改变，如变色、杂质的增加和pH的降低。此外，本专利技术人利用约60种稳定剂制备了含有培美曲塞的液体制剂，该稳定剂包括抗坏血酸、硫代硫酸钠、丁羟茴醚、没食子酸丙酯、EDTA、L-甲硫氨酸和乙酰半胱氨酸，但是这些制剂都具有不足的稳定性。
技术实现思路
技术问题针对该背景，本专利技术人已进行了广范的研究以克服液体培美曲塞制剂的稳定性问题，结果，已发现当乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂和柠檬酸作为缓冲剂一起使用时，储存期间稳定的培美曲塞制剂具有高稳定性并保持透明溶液的状态，而没有沉淀，其中培美曲塞异构体杂质和未知杂质的形成被有效控制或抑制，从而完成本专利技术。问题的解决方案本专利技术的目的是提供稳定的培美曲塞制剂。专利技术的有益效果本专利技术可提供培美曲塞制剂，其容易以商业方式制备，可防止冻干和重构期间可能发生的微生物污染，并具有提高的便利和稳定性。此外，本专利技术可提供稳定的培美曲塞制剂，其含有乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂以及柠檬酸钠作为缓冲剂，从而显示外观无异常，如变色或沉淀，并满足接受标准，而不像常规的含有培美曲塞的可注射液体制剂。附图说明图1显示4周的应激稳定性试验(60℃和80％)之后常规的含有培美曲塞的可注射液体制剂(比较实施例1、12和14)和根据本专利技术的含有培美曲塞的可注射液体制剂(实施例11)之间外观的比较。为了比较，WFI(注射用水)的外观也显示在图1中。具体实施方式一方面，本专利技术提供培美曲塞制剂，其包括：培美曲塞或其药学上可接受的盐作为活性成分；N-乙酰-L-半胱氨酸；和柠檬酸盐。在本专利技术中，培美曲塞或其药学上可接受的盐、N-乙酰-L-半胱氨酸和柠檬酸盐可以以1-30:0.15-2.0:1.0-15.0的浓度比存在。优选，培美曲塞或其药学上可接受的盐、N-乙酰-L-半胱氨酸和柠檬酸盐可以以1-30:1.5:1.0-15.0的浓度比存在。在本专利技术中，制剂可以是以溶液状态可储存的液体制剂。在本专利技术中，制剂可以是密封容器中含有的可注射液体制剂以便随时使用(bereadytouse)。然而，本专利技术的范围不必限于可注射液体制剂并包括其它液体制剂和非液体制剂，其可根据本领域技术人员的常识或根据相关
中通常使用的方法来制备。以下，本专利技术将被详细描述。通常，许多种抗氧化剂用于稳定制剂的目的，其具体实例包括对羟基苯甲酸酯衍生物、醇、苯酚衍生物、硫柳汞、醋酸酐、羧酸钠、月桂基硫酸盐、抗氧化剂、硫化物化合物、亚硫酸盐、胱氨酸、半胱氨酸(cystein)、半胱胺、氨基酸、有机酸如抗坏血酸、视黄醇、生育酚、丁羟茴醚等。此外，韩国专利登记号10-0774366公开了作为紫杉醇的抗氧化剂的N-乙酰氨基酸，以及韩国专利公开号10-2007-0028331公开了作为双氯芬酸组合物的抗氧化剂的一硫代甘油和乙二胺四乙酸。本专利技术人在可注射培美曲塞制剂中用上面描述的抗氧化剂测试，但是当用作赋形剂(抗氧化剂)，不是用作API时，特别是在可注射制剂中，这些通常使用的物质的日剂量受限制。此外，单独的抗氧化剂不提高制剂稳定性。进一步，当使用常规的可注射制剂中经常使用的抗坏血酸、乳酸等时，这些可注射制剂部分变色和/或产生沉淀，这指示这些制剂是酸不稳定的(实验实施例1和2)。然而，本专利技术人已令人惊讶地发现，当包括培美曲塞或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物与乙酰半胱氨酸和柠檬酸钠一起使用时，活性成分在应激试验条件(60℃和80％)下在4周稳定性试验期期间基本上没有改变，并且没有变色或沉淀发生，这指示组合物具有稳定性，其满足要求的接受标准(实验实施例1和2)。乙酰半胱氨酸和柠檬酸钠均是通常使用的并且由于它们的低价而在商业方面还是有利的物质。本专利技术的培美曲塞制剂包括培美曲塞或其药学上可接受的盐作为活性成分。所述根据本专利技术的培美曲塞包括药学上有活性的药物或通过体内化学或酶过程变得药学上有活性的药物。具体地，用于本专利技术的培美曲塞可以是培美曲塞药物自身或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语"培美本文档来自技高网...

【技术保护点】
培美曲塞制剂，其包括：培美曲塞或其药学上可接受的盐作为活性成分；N‑乙酰‑L‑半胱氨酸；和柠檬酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.29 KR 10-2012-01373751.培美曲塞液体制剂，其包括：培美曲塞或其药学上可接受的盐作为活性成分；N-乙酰-L-半胱氨酸；和柠檬酸盐。2.权利要求1所述的培美曲塞液体制剂，其中培美曲塞或其药学上可接受的盐:N-乙酰-L-半胱氨酸:柠檬酸盐的浓度比是1-30:0.15-2.0:1.0-15.0。3....

【专利技术属性】
技术研发人员：朴映准，申明珍，秦宏澈，崔河龙，崔洛铉，
申请(专利权)人：CJ医药健康株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR