一种合成盐酸他喷他多的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成盐酸他喷他多的方法，其包括如下反应路线：其中的R1为卤素、-OH、-OR4、-NO2、-NH2、-NR5R6、-SH、-SR7中的一种。本发明专利技术通过手性催化的方式，通过反应直接得到所要的手性异构体，避免了因手性拆分而产生的大量废弃物和环保问题，不仅整个路线短，而且操作简单，易于工业化，并且原料利用率高，大大提高了收率，降低了成本，符合工业化生产盐酸他喷他多的要求，具有显著性进步。

【技术实现步骤摘要】
一种合成盐酸他喷他多的方法
本专利技术涉及一种合成盐酸他喷他多的方法，属于药物合成

技术介绍
盐酸他喷他多（TapentadolHydrochloride）的化学名称是(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐，其化学结构式如下：盐酸他喷他多是由德国Grunenthal公司研发的一种新颖的作用于中枢神经系统的口服止痛药物。它于2008年首次上市，用于缓解中度及重度急性疼痛。它具有阿片μ受体激动和去甲肾上腺素重吸收抑制双重作用机制。根据相关文献报道，盐酸他喷他多的合成路线目前主要有以下几种：路线1（见欧洲专利文献EP0693475）：该路线是以1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮和间溴苯甲醚为起始原料，经格氏反应得到4个手性异构体，需经手性柱分离得到所要的单一构型的中间体，再经氯化亚砜氯代、硼氢化锌还原、脱甲基、成盐得到单一构型的盐酸他喷他多，合成步骤较长，操作较繁琐，收率低，尤其是手性异构体的分离需要用手性柱，难以实现工业化生产。路线2（见国际专利文献WO2008016047、中国专利文献CN101495445及欧洲专利文献EP2046724）：该路线使用间甲氧基苯丙酮为起始原料，利用二甲胺盐酸盐与甲醛的Mannich反应，得到消旋的3-二甲氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酮中间体，再利用手性拆分剂拆分得到所要的S-3-二甲氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酮中间体，再经过格氏反应、消除、催化加氢、蛋氨酸脱除甲基等几步得到最终产物他喷他多。虽然该路线可以大大提高所要的异构体的比例，但仍然存在路线较长、成本高、容易产生很多意想不到的副产物和产生很多废弃物等缺陷问题，也难以工业化应用。路线3（见中国专利文献CN102002065A）：该路线使用R-脯氨酸诱导间位取代苯甲醛与丙醛的不对称Aldol缩合，一步得到2个手性中心，将羟基磺酰化后格氏反应取代，最后脱除保护基得到所要产物。虽然该路线短，可以一步形成两个手性中心，但原料较难以获得，且格式反应要求高，也不利于工业化。路线4（见国际专利文献WO2011/080736A1）：该路线使用间甲氧基苯丙酮与烷基磷酸脂为原料，使用Horner-Wadsworth-Emmons反应，仅用四步反应就合成得到目标产物。虽然该路线合成方法较新颖，路线短，但实施过程要求较苛刻，使用贵金属催化、无水无氧、超低温、柱层析分离等操作，也不可能用于大规模工业化生产。路线5（见国际专利文献WO2011/080756A1）：该路线使用间甲氧基苯甲醛与氰基乙酸乙酯为起始原料，通过Knoevenagel反应生成2-氰基-3-间甲氧基苯基丙烯酸乙酯，再使用乙基格氏试剂加成、甲基化、脱羧、氰基还原、氨基双甲基化、脱酚甲醚、手性拆分等7步反应得到最终产物。该路线较长，还原氰基使用的硼烷二甲硫醚毒性大且易燃，反应操作繁琐，不宜用于大量生产。路线6（见中国专利文献CN102557851）：该路线以间位取代的苯丙酮还原，得到的仲醇用卤素取代，然后直接用甲基丙二酸二乙酯亲核取代，产物水解脱羧得到2-甲基-3-苯基戊酸，再经过成酰胺、还原、保护基脱除及手性拆分得到最终产物。虽然该路线操作简单，原料成本低廉，但合成路线长，生产过程会产生较多废弃物，也不适合工业化生产要求。路线7（见中国专利文献CN102617501A）：或该路线以肉桂酸或者2-戊烯酸为起始原料，先与手性胺形成酰胺后，再进行手性诱导的不对称Macheal加成，上乙基或间位取代的苯，再在羰基α-位上甲基后，脱掉手性胺基，换成二甲胺，脱掉酚羟基保护后，得到他喷他多。虽然此路线原料便宜易得，但操作繁琐。路线8（见中国专利文献CN102936205）：该路线是以1-(二甲氨基)-2-甲基-3-戊酮被还原后，进行羟基卤代，再将所得卤代物与间甲氧基硼试剂、硅试剂或锡试剂在镍催化下进行偶联反应，然后脱甲基得到消旋的他喷他多，最后手性拆分得到光学活性的最终产物。该路线成本很高，尤其锡试剂有较强毒性，且拆分在最后一步进行，产生较多废弃物，存在环保污染问题，因此也不宜工业化应用。路线9（见美国专利文献US20130150622A1、国际专利文献WO2013090161）：该路线利用肉桂醇丙烯醚的不对称Claisen重排，生成2-甲基-3-苯基-4-戊烯醛，再经过还原胺化得到N,N,2-三甲基-3-苯基-4-戊烯氨，最后加氢还原双键并脱去保护基得到所要产物。虽然该路线设计巧妙，但是路线较长，多步使用了昂贵的催化剂，且反应条件要求严苛，也无法适用于大规模工业生产。路线10（见国际专利文献WO2012089177A1和WO2012089181）：该路线用肉桂醇丙酸酯为起始原料，在碱的催化下重排生成2-甲基-3-苯基-4-戊烯酸，再经过二甲胺化、还原、脱保护等步骤得到所要产物。该路线需在低温、无水条件下反应，工业应用较困难，且拆分损失较大。综上所述可见，虽然盐酸他喷他多的合成方法文献报道较多，但均存在不利于工业化生产的各种缺陷问题：有的路线太长，有的使用了昂贵或有毒的化学试剂，有的反应操作繁琐，有的对反应设备要求较高；以致采用现有技术工业制备盐酸他喷他多的成本居高不下，不能满足规模化生产要求。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术存在的上述问题和缺陷，旨在提供一种通过反应直接得到所要的手性异构体的合成盐酸他喷他多的方法，以避免因手性拆分而产生大量废弃物，实现提高收率、降低成本、缩短反应路线、简化操作等工业化生产要求。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种合成盐酸他喷他多的方法，包括如下反应路线：其中：反应a是使式Ⅳ所示的间位取代的苯丙酮为原料，与多聚甲醛和二甲胺盐酸盐在手性催化剂的催化诱导下反应，得到式Ⅲ所示的(S)-3-二甲氨基-2-甲基-1-间位取代苯基-1-丙酮；反应b是使式Ⅲ所示的(S)-3-二甲氨基-2-甲基-1-间位取代苯基-1-丙酮与乙基磷酸酯或乙基三苯基溴化磷或乙基三苯基氯化磷在碱的作用下反应，得到式Ⅱ所示的(S)-N,N,2-三甲基-3-间位取代苯基-3-戊烯氨；反应c是使式Ⅱ所示的(S)-N,N,2-三甲基-3-间位取代苯基-3-戊烯氨在过渡金属催化下加氢还原反应，得到式Ⅰ所示的盐酸他喷他多；式中的R1为卤素、-OH、-OR4、-NO2、-NH2、-NR5R6、-SH、-SR7中的一种。作为优选方案，所述的R4为烷基、环烷基、亚烷基苯基、亚烷基萘基、四氢吡喃、酰基或硅烷基中的一种；所述的R5和R6分别或同时为H、苄基、苄氧基甲基、2,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、邻硝基苄基、4-硝基苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2,4-二氯苄基、2,6-二氯苄基、甲酰基、甲氧基酰基、乙酰基、乙氧基酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、环丙基甲酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、正己酰基、异己酰基、正庚酰基、异庚酰基、苯甲酰基、苄氧基酰基、二苯甲酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、叔丁基、烯丙基；所述的R7为苄基、苄氧基甲基、2,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、邻硝基苄基、4-硝基苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2,4-二氯苄基、2,6-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成盐酸他喷他多的方法，其特征在于，包括如下反应路线：其中：反应a是使式Ⅳ所示的间位取代的苯丙酮为原料，与多聚甲醛和二甲胺盐酸盐在手性催化剂的催化诱导下反应，得到式Ⅲ所示的(S)‑3‑二甲氨基‑2‑甲基‑1‑间位取代苯基‑1‑丙酮；反应b是使式Ⅲ所示的(S)‑3‑二甲氨基‑2‑甲基‑1‑间位取代苯基‑1‑丙酮与乙基磷酸酯或乙基三苯基溴化磷或乙基三苯基氯化磷在碱的作用下反应，得到式Ⅱ所示的(S)‑N,N,2‑三甲基‑3‑间位取代苯基‑3‑戊烯氨；反应c是使式Ⅱ所示的(S)‑N,N,2‑三甲基‑3‑间位取代苯基‑3‑戊烯氨在过渡金属催化下加氢还原反应，得到式Ⅰ所示的盐酸他喷他多；式中的R1为卤素、‑OH、‑OR4、‑NO2、‑NH2、‑NR5R6、‑SH、‑SR7中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种合成盐酸他喷他多的方法，包括如下反应路线：其中：步骤b是使式Ⅲ所示的(S)-3-二甲氨基-2-甲基-1-间位取代苯基-1-丙酮与乙基磷酸酯或乙基三苯基溴化磷或乙基三苯基氯化磷在碱的作用下反应，得到式Ⅱ所示的(S)-N,N,2-三甲基-3-间位取代苯基-3-戊烯氨；步骤c是使式Ⅱ所示的(S)-N,N,2-三甲基-3-间位取代苯基-3-戊烯氨在过渡金属催化下加氢还原反应，得到式Ⅰ所示的盐酸他喷他多；其特征在于：步骤a是使式Ⅳ所示的间位取代的苯丙酮与多聚甲醛和二甲胺盐酸盐在L-脯氨酸或L-酒石酸的催化诱导下反应，直接得到式Ⅲ所示的(S)-3-二甲氨基-2-甲基-1-间位取代苯基-1-丙酮；式中的R1为卤素、-OH、-OR4、-NH2中的一种，所述的R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基甲基、烯丙基、炔丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苄基、苄氧基甲基、2,6-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、4-硝基苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2,4-二氯苄基、2,6-二氯苄基、甲酰基、甲氧基酰基、乙酰基、乙氧基酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、环丙基甲酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、正己酰基、异己酰基、正庚酰基、异庚酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基中的一种。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下反应路线：其中的：R为H、4-甲氧基、2,4-二甲氧基、2,6-二甲氧基、2,6-二甲基、2-硝基、4-硝基、2-氯、4-氯、2,4-二氯、2,6-二氯中的一种；步骤a、步骤b和步骤c的内容同权利要求1中所述。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下反应路线：其中的：步骤a和步骤b的内容同权利要求1中所述；步骤c1是使式Ⅱ所示的(S)-N,N,2-三甲基-3-间位取代苯基-3-戊烯氨与联硼酸频那醇酯先反应生成硼酸酯化合物，再在高硼酸钠的氧化下生成式Ⅰ’所示的酚羟基化合物；步骤c2是使式Ⅰ’所示的酚羟基化合物在过渡金属催化下加氢还原反应，得到式Ⅰ所示的盐酸他喷他多。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤c1包括如下操作：将式...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振德，高河勇，毕鹏飞，周瑾，仇文军，
申请(专利权)人：上海博邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31