叶酸受体结合配体-药物偶联物制造技术

技术编号:11765531 阅读:152 留言:0更新日期:2015-07-23 16:51
本发明专利技术提供了一种叶酸受体结合配体-药物偶联物,该偶联物由维生素受体结合部分(F)n、接头(L)和药物或其类似物或衍生物(D)组成,其中n为2~4的整数。维生素受体结合部分优选叶酸或蝶酸,接头(L)包含多价接头L1和至少含有一个可释放接头的L2,(F)n共价连接到多价接头L1上,药物或其类似物或衍生物(D)与L2的可释放接头共价连接,L1与L2共价连接。本发明专利技术提供的偶联物对叶酸受体阳性的肿瘤细胞亲和力极大的提高,并且具有显著的抗肿瘤活性,而副作用明显降低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于靶向递药的药物化合物及其制备方法。具体涉及叶酸受体结合 配体-药物偶联物,更具体的,本专利技术涉及两个或两个以上叶酸受体结合配体(F)通过接头 (L)与药物或其类似物或衍生物(D)偶联,形成(F)nLD偶联物,本专利技术也涉及,所述偶联物 用于治疗由病原性细胞群体引起的疾病状况,以及涉及这样的偶联物的制备方法和其药物 组合物。
技术介绍
尽管癌症的治疗方法和抗癌药物的研究已经取得了很大进展,但癌症仍是严重威 胁人类健康的主要疾病之一,在美国,癌症是继心脏病之后第二大导致死亡的原因。现在治 疗癌症的代表性方法包括外科疗法、放射线疗法、化学疗法、免疫疗法及以上治疗方法联合 应用对抗癌症。最经常地,利用高强效药,例如丝裂霉素、紫杉醇和喜树碱,通过化疗法治疗 癌症。其中化疗药物的主要缺点在于抑制肿瘤细胞生长的同时,也严重抑制了正常细胞的 增殖,这些不可避免的副作用使得新的特异性抗癌药物的开发显得尤为重要。 目前已经进行许多努力通过将抗癌药物结合到配位体如激素、抗体、或维生素来 发展肿瘤选择性药物。例如,将低分子量维生素化合物(如叶酸)用作肿瘤靶向剂。 叶酸(FA)也称维生素 B9,是所有活细胞维持一碳途径正常代谢和核苷酸生物 合成所需的必须营养物。叶酸受体(FR)是一种跨膜单链糖蛋白,含有3种亚型:a-FR、 β-FR、γ-FR。叶酸(FA)对叶酸受体(FR)的细胞表面定向的糖蛋白表现出极高的亲和力 (HTlOOpM),该糖蛋白是从细胞外环境中捕捉其配体(叶酸)的糖基磷脂酰肌醇连接的蛋 白。叶酸受体(FR)是与叶酸(FA)结合的肿瘤相关膜蛋白且能够在细胞内通过胞吞机制转 运与叶酸结合的分子。结合之后,包围FR-配体复合物的质膜将立即内陷以形成内部囊泡, 称作内体。囊泡腔的PH通过共定位内体膜中的质子泵的作用稍微变低,且这种酸化作用可 能介导着FR蛋白中的构象改变以释放其所结合的配体从而允许进入胞质。 研究表明在90%的卵巢癌、晚期乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结肠癌、肺癌、脉络 膜癌、室管膜细胞瘤中出现高表达的a-FR ;在恶性增殖的白细胞(白血病)表面及类风湿 关节炎等自身免疫性疾病患者体内激活的巨噬细胞表面有高表达的β-FR,而叶酸受体在 正常组织中几乎不表达。因此叶酸和叶酸受体在靶向治疗技术中具有很好的研究前景, 尤其是在肿瘤和自身免疫性疾病的治疗方面,FR作为抗肿瘤药物的靶点受到极大的关注, 成为新型抗肿瘤药物研究的热点之一(Hilgenbrink, A. and P. Low (2005). Folate receptor mediated drug targeting: From therapeutics to diagnostics. Journal of Pharmaceutical Sciences 94(10): 2135-2146.)。国际上已经在尝试利用叶酸-放射性核 显像剂偶联物,如叶酸与125I、67Ga、 mIn的偶联物能非侵入性的探测人体高表达叶酸受体的 肿瘤组织。同时,目前国际上已广泛就叶酸-蛋白毒素、叶酸-小分子化疗药物、叶酸-脂 质体(脂质体内包化疗药物或基因药物)及叶酸-免疫治疗剂等展开了深入研究(参考文 献:Hilgenbrink,A. and P. Low (2005). Folate receptor mediated drug targeting: From therapeutics to diagnostics. Journal of Pharmaceutical Sciences 94(10): 2135-2146〇 W02012065085,W02012065079,US2012022245A1)〇
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种对致病细胞具有特异性并对正常细胞毒性小的叶酸受体 结合配体-药物偶联物,其制备方法以及其在制备治疗肿瘤药物中的应用。 在本专利技术的一个说明性实施方式中,描述了具有以下化学式的化合物: (F)nLD 的叶酸受体结合配体-药物偶联物,其中η为2、3或4 ;F是叶酸受体结合配体,选自叶 酸或蝶酸;(F)n中每个F独立的选自叶酸和蝶酸;D是药物或其类似物或衍生物;L是包含 以下结构的接头: L1-L2 其中,L1是多价接头,L2包含至少一个可释放接头,L1与L2共价连接; 应当理解的是,本专利技术中所述(F)n是指每个F分别与多价接头L1共价连接,D与L2共 价连接。 在另一实施方式中,描述了具有以下结构的叶酸受体结合配体-药物偶联物:【主权项】1. 一种具有w下通式的化合物: (F)"LD 其中, n为2、3或4 ; F是叶酸或蝶酸;(巧。中每个F独立的选自叶酸和蝶酸; D是药物或其类似物或衍生物; L是包含W下结构的接头: Li-Lg 其中,Li是多价接头,L,包含至少一个可释放接头,Li与L,共价连接; 所述(巧。是指每个F分别与Li的多价接头共价连接,D与L,共价连接。2. 如权利要求1所述化合物,其特征在于,包含如下结构的化合物:其中F2独立的选自叶酸和蝶酸; D是药物或其类似物或衍生物; L是包含W下结构的接头: 其中,Li是多价接头,L,包含至少一个可释放接头; 所述的F,分别与Li的多价接头共价连接,D与L,共价连接。3. 如权利要求广2任一所述化合物,其特征在于,所述Li包含至少一个由氨基酸形成 的肤间隔接头,所述的氨基酸独立的选自天然氨基酸和非天然a-氨基酸。4. 如权利要求广2任一所述化合物,其特征在于,所述Li包含至少一个由1~40个氨基 酸形成的肤间隔接头,所述氨基酸独立的选自天然氨基酸和非天然a-氨基酸。5. 如权利要求广2任一所述化合物,其特征在于,所述Li包含至少一个由广20个氨基 酸形成的肤间隔接头。6. 如权利要求广2任一所述化合物,其特征在于,所述Li包含至少一个由1(T15个氨 基酸形成的肤间隔接头。7. 如权利要求广2任一所述化合物,其特征在于,所述Li包括至少2个选自下组的氨 基酸;天冬氨酸、精氨酸、半脫氨酸、赖氨酸、天冬醜胺、精氨酸、苏氨酸、谷氨酸、丝氨酸、瓜 氨酸、额氨酸和谷氨醜胺。8. 如权利要求广2任一所述化合物,其特征在于,所述Li包括一个或多个由选自天冬 氨酸、精氨酸、半脫氨酸、瓜氨酸、额氨酸和赖氨酸及其组合的氨基酸形成的二肤、H肤、四 肤、五肤、六肤、走肤、八肤、十肤、十一肤及十二肤的间隔接头。9. 如权利要求广2任一所述化合物,其特征在于,所述Li包括下式的结构:其中,*表示开放价。10. 如权利要求广2任一所述化合物,其特征在于,所述可释放接头包括二硫化物、碳 酸醋、醜脱、醜胺、踪、氨基酸醋、脈或其组合。11. 如权利要求广2任一所述化合物,其特征在于,所述可释放接头包括一个或多个具 有如下的结构:其中,n为0、1、2、3或4 ;R为H,烷基、任选取代的醜基或氮保护基;X为0、邸2或NH ;Y为0或S ;Z为NH、0或S ;Ri为烷基、駿基取代烷基或醜基取代烷基;*表示开放价。12. 如权利要求1或2所述化合物,其特征在于,所述接头L包含如下的结构:其中,W选自NH或0;*表示开放价。13.如权利要求1或2所述化合物,其本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种具有以下通式的化合物:(F)nLD其中,n为2、3或4;F是叶酸或蝶酸;(F)n中每个F独立的选自叶酸和蝶酸;D是药物或其类似物或衍生物;L是包含以下结构的接头:L1‑L2其中,L1是多价接头,L2包含至少一个可释放接头,L1与L2共价连接;所述(F)n是指每个F分别与L1的多价接头共价连接,D与L2共价连接。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:袁建栋宋云松黄仰青朱锐胡晓伟方程
申请(专利权)人:博瑞生物医药技术苏州有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

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