一种利伐沙班关键中间体的合成制备方法技术

本发明专利技术公开了式I所示的合成利伐沙班的关键中间体的合成制备方法。该制备方法以式II和式III所示的化合物为起始原料，经过缩合和环合、水解、氧化和还原胺化，得到式I所示的合成利伐沙班的关键中间体。该制备方法具有反应条件温和、工艺操作简便且稳定性和可控性高、原子利用率高、对环境友好、生产成本低等优点，适合于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设及，属于药物合成领域。
技术介绍
传统抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓的标准方法，大规模临 床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药，顺从性差，不适合 长期使用。肝素需要有抗凝血酶HI才能发挥作用，对凝血酶原复合物中的Xa因子无效，长 期应用有导致骨质疏松W及潜在的肝素介导的血小板减少的风险。华法林起效慢，需肝素 过渡，国际标准化比值INR容易波动且不可预测，与多种食物和药物相互作用，治疗窗窄， 需要定期监测，剂量个体化。由于上述该些原因，传统抗凝药物的实际应用在不少国家和地 区受到了不同程度的限制。因此，研发一种可口服、能有效抗栓、出血风险低、治疗窗宽且无 需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。利伐沙班（rivarox油an)是一种新型的口服抗凝药物，用于预防髓关节和膝关节 置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成。它由拜耳医药和强生公司联合研制的全球第 一个口服直接Xa因子抑制剂，化学名称为；5-氯-N--1，3-曠挫咐-5-基]甲基]唾吩-2-甲酯胺，CAS号为；366789-02-8， 其化学结构式如下所示：【主权项】1. 一种式I所示的合成利伐沙班的关键中间体的合成制备方法，其特征在于合成制备 方法如下： 步骤1 ;式II所示的化合物和式III所示的化合物进行缩合后，再用N，N'-幾基二咪 挫成环，得到式IV所示的化合物； 步骤2 ;式IV所示的化合物经脱去异丙叉保护基后，得到式V所示的邻二醇化合物； 步骤3 ;式V所示的邻二醇化合物，经氧化断键得到式VI所示的醒化合物； 步骤4 ;式VI所示的醒化合物，在还原胺化条件下与N&反应，得到式I所示的合成利 伐沙班的关键中间体； W上所述的式I~式VI所示的化合物的化学结构如下所示：2. 根据权利要求1所述的一种式I所示的合成利伐沙班的关键中间体的合成制备方 法，其特征在于步骤1的方法如下： 在有机溶剂A中，加入一定量的式II所示的化合物和一定量的式III所示的化合物， 在一定的温度A条件下，反应一定时间A后，减压蒸除有机溶剂A，再加入有机溶剂B，揽拌 溶解，再加入一定量的N，N'-幾基二咪挫，加热到一定的温度B，再反应一定的时间B后，过 滤，滤液经过洗漆后，干燥，减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的化合物； 其中所述的有机溶剂A可选择甲醇、己醇、异丙醇、正了醇、异了醇、己二醇、S氯甲 烧、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、己酸己醋、己膳、四氨快喃、己二醇二甲離、1,4-二氧六环、 N，N-二甲基甲酯胺中的一种或多种混合溶剂； 其中所述的有机溶剂B可选择二氯甲烧、=氯甲烧、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、己酸 己醋、四氨快喃、己二醇二甲離、1，4-二氧六环中的一种或多种混合溶剂； 其中所述的反应温度A的范围为50~100°C; 其中所述的反应温度B的范围为30~80°C; 其中所述的反应时间A的范围为5~15小时； 其中所述的反应时间B的范围为5~15小时； 其中所述的式II所示的化合物和式III所示的化合物的投料摩尔比为1 ;2~2. 5 ; 其中所述的式II所示的化合物和N，N'-幾基二咪挫的投料摩尔比为1 ;2. 3~2. 8。3. 根据权利要求1所述的一种式I所示的合成利伐沙班的关键中间体的合成制备方 法，其特征在于步骤2的方法如下： 在含有酸的溶剂C中，加入一定量的式IV所示的化合物，在温度C下反应，采用TLC检 测，直至原料点消失，减压蒸除溶剂后，残余物用二氯甲烧完全溶解，再经洗漆后，有机相干 燥，过滤，再蒸除二氯甲烧后得到式V所示的邻二醇化合物； 其中所述的溶剂C可选择甲醇、己醇、异丙醇、四氨快喃、1，4-二氧六环、水中的一种或 多种混合溶剂； 其中所述的酸可选择盐酸、硫酸、氨漠酸、甲酸、己酸、=氣己酸、苯横酸、对甲苯横酸、 对甲苯横酸化晚盐中的一种或多种混合酸. 其中所述的反应温度C范围为10~100°C。4. 根据权利要求1和3所述的一种式I所示的合成利伐沙班的关键中间体的合成制备 方法，其特征在于步骤2中盐酸、硫酸、氨漠酸的浓度范围为1~3N，甲酸、己酸、S氣己酸的 浓度范围为60~85%，反应温度C范围为20~40°C。5. 根据权利要求1所述的一种式I所示的合成利伐沙班的关键中间体的合成制备方 法，其特征在于步骤3的方法如下： 在有机溶剂D中，加入一定量的式V所示的邻二醇化合物，揽拌溶解，反应液冷却到温 度D后，滴加一定量的饱和碳酸氨钢水溶液，再缓慢加入一定量的高舰酸盐，加毕，反应液 升温至室温，剧烈揽拌反应一定时间C，加入干燥剂，揽拌10分钟后过滤，滤液蒸除溶剂，残 留物再用二氯甲烧完全溶解，洗漆，干燥，过滤后蒸除溶剂，即得到式VI所示的醒化合物； 其中所述的有机溶剂D可选择甲醇、己醇、四氨快喃中的一种或多种混合溶剂； 其中所述的温度D的范围为-10~10°C; 其中所述的高舰酸盐可选择高舰酸钢或高舰酸钟； 其中所述的反应时间C的范围为1~5小时； 其中所述的式V所示的邻二醇化合物与高舰酸盐的投料摩尔比为1 ;1~2 ; 其中所述的有机溶剂D与式V所示的邻二醇化合物的投料比为5~15ml/g; 其中所述的有机溶剂D与饱和碳酸氨钢水溶液的投料体积比为1 ;0. 2~0. 5。6. 根据权利要求1所述的一种式I所示的合成利伐沙班的关键中间体的合成制备方 法，其特征在于步骤4的方法如下： 将步骤3中所得的式VI所示的醒化合物用一定量的有机溶剂E溶解，室温下加入一定 量的25~28 %浓度的氨水溶液，揽拌半小时后，控制在温度E条件下，缓慢加入一定量的还 原剂，加入完毕后，缓慢升温到室温，继续反应一定时间D后，过滤，减压蒸除溶剂，再用二 氯甲烧溶解，洗漆，干燥，过滤后减压蒸除二氯甲烧，即得式I所示的合成利伐沙班的关键 中间体； 其中所述的有机溶剂E可选择甲醇、己醇、四氨快喃、1，4-二氧六环中的一种或多种混 合溶剂； 其中所述的还原剂可选择棚氨化钢、棚氨化钟、=己酷氧基棚氨化钢中的一种； 其中所述的温度E的范围为-5~15°C; 其中所述的有机溶剂E与式VI所示的醒化合物的投料比为5~15ml/g; 其中所述的有机溶剂E与25~28 %浓度的氨水溶液的体积比为1 ;0. 2~0. 3 ; 其中所述的式VI所示的醒化合物与棚氨化钢或棚氨化钟的投料摩尔比为1 ;〇. 5~ 1. 5 ; 其中所述的式VI所示的醒化合物与=己酷氧基棚氨化钢的投料摩尔比为1 ;2~4 ; 其中所述的反应时间D的范围为1~5小时。【专利摘要】本专利技术公开了式I所示的合成利伐沙班的关键中间体的合成制备方法。该制备方法以式II和式III所示的化合物为起始原料，经过缩合和环合、水解、氧化和还原胺化，得到式I所示的合成利伐沙班的关键中间体。该制备方法具有反应条件温和、工艺操作简便且稳定性和可控性高、原子利用率高、对环境友好、生产成本低等优点，适合于工业化大生产。【IPC分类】C07D413-10, C07D413-14【公开号】CN104788443【申请号】CN201510195056【专利技术人】陈再新, 于水涛, 夏正君, 冯小虎本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的合成利伐沙班的关键中间体的合成制备方法，其特征在于合成制备方法如下：步骤1：式II所示的化合物和式III所示的化合物进行缩合后，再用N,N’‑羰基二咪唑成环，得到式IV所示的化合物；步骤2：式IV所示的化合物经脱去异丙叉保护基后，得到式V所示的邻二醇化合物；步骤3：式V所示的邻二醇化合物，经氧化断键得到式VI所示的醛化合物；步骤4：式VI所示的醛化合物，在还原胺化条件下与NH3反应，得到式I所示的合成利伐沙班的关键中间体；以上所述的式I～式VI所示的化合物的化学结构如下所示：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈再新，于水涛，夏正君，冯小虎，林送，胡超，王彬，王璠，
申请(专利权)人：常州亚邦制药有限公司，常州市亚邦医药研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32