用于预防和/或治疗丙型肝炎的氮杂环丁酮化合物及其组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种可用于预防和/或治疗丙型肝炎的式(I)所示氮杂环丁酮化合物及其药物组合物、以及使用它们来预防和/或治疗丙肝病毒感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和/或治疗丙型肝炎的氮杂环丁酮化合物及其组合物
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种可用于预防和/或治疗丙型肝炎的氮杂环丁酮化合物及其药物组合物、以及使用它们来预防和/或治疗丙肝病毒感染的方法。
技术介绍
HCV指的是丙型肝炎病毒，属于黄病毒科，是一种单股正链RNA病毒，是导致肝脏疾病的主要原因之一。尽管急性感染的病人表现为无症状，但是大约80％病人因无法清除病毒，从而转变为慢性肝炎并伴随其它肝脏疾病，包括肝脂肪变形，胰岛素抵抗，肝纤维化，肝硬化和肝细胞性肝癌(Alter&Seeff(2000)semin.LiverDis.20：17-35)。目前，HCV的全球感染人数达到1.7亿，中国地区HCV感染率大约为3.2％。慢性感染者中约50％～75％有活跃的病毒复制和肝脏炎症，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌，成为主要的疾病死亡因素之一。尽管HCV感染已成为严重的公共卫生问题，但是目前依然没有有效的疫苗预防HCV的感染。HCV感染宿主细胞首先是病毒颗粒与细胞表面的一系列受体结合，然后由受体介导的内吞作用来完成的。这些受体包括四分子交联细胞膜蛋白CD81(Pileri，etal.(1998)Science282：938-41)，B族I型清道夫受体(SR-BI)(Scavenger，et，al.(2002)EMBOJ.21：5017-25)，紧密连接蛋白claudin-1(Evants，et，al.(2007)Nature446：801-5)和紧密连接蛋白claudin-6(Liu，et，al.(2009)J.Virol.83：2011-4；Ploss，etal.(2009)Nature457：882-6)。病毒颗粒与这些受体结合后，通过在HCV病毒包膜和核膜之间的网格蛋白介导内吞作用(Blanchard，etal.(2006)J.Virol.80：6964-72；meertens，etal.(2006)J.Virol.80；11571-8)和∏类蛋白融合来侵染宿主细胞。此外，低密度脂蛋白受体(Agnello，etal.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA96：12766-12771；Monazahian，etal.(1999)J.Med.Virol.57：223-229；Wunschmann，etal.(2000)J.Virol.74：100055-10062)，去唾液酸糖蛋白受体(Saunier，etal.(2003)J.Virol77：546-559)，原钙粘蛋白β5(Womg-staal，etal.(2008)15thinternationalsymposiumonHepatitisCVirus&RelatedViruses.SanAntonio，TX)，和糖胺聚糖(heparansulfate)(Barth，etal.(2003)J.Biol.Chem.278：41003-41012；Barth，etal.(2006)J.Virol.80：10579-10590；Bartosch，etal.(2003)J.Exp.Med.197：633-642)参与病毒的侵染，但是目前还没有足够的证据证明这些蛋白是HCV侵染宿主细胞所必需的。研究已证明HCV病毒颗粒并不是只在胆固醇上富集(Aizaki，etal.(2008)J.Virol.82：5715-24)，但胆固醇的缺失会降低病毒对细胞的侵染(Aizaki，etal.(2008)supra；Kapadia，etal.(2007)J.Virol.81：374-83)。在临床上还没有批准的HCV病毒侵入抑制剂，但是已有制剂能够抑制HCV病毒在体内的复制。例如，目前采用干扰素和利巴韦林联合治疗HCV，但是该联合治疗有一定的毒副作用、边际效应而使其适用范围受限(Firpi&Nelson(2007)Arch.Med.Res.38：678-690；Foster&Mathurin(2008)Antivir.Ther.13：3-8)。此外，在US2008/0161324中描述了一系列抑制病毒复制的HCV病毒抑制剂。但是，这些化合物不能阻止HCV病毒的侵染和传播。因此，从病毒生命周期的其它方面(如抑制病毒的侵入)寻找新型且有潜力的抗病毒药物势在必行。
技术实现思路
专利文献WO2011017907A1公开了具有下式(I)结构的氮杂环丁酮化合物及其制备方法与用途，数据显示该式(I)化合物是一种降血浆胆固醇剂，用于降低血浆胆固醇含量，可治疗与血浆胆固醇含量高相关的疾病。经本专利技术的专利技术人长期研究，令人惊讶地发现，该文献中公开的式(I)化合物可以有效防治丙肝病毒感染。因此，根据本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种用于预防和/或治疗肝炎病毒感染，尤其是丙型肝炎病毒的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中R1独立地选自1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苄氧基和-OCOR7；R2独立地选自1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基甲氧基和-OCOR7；R3独立地选自1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和苄氧基；R4为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C6环烷基；R5为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C6环烷基；R6为氢或者-COR7；R7为C1-C10烷基、苯基或者取代苯基，所述取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基、苯氧基和苄氧基；m为0、1、2或者3；n为1、2或者3；其中，碳碳双键为Z构型或者E构型。在本专利技术的一个实施方案中，式(I)化合物中R2独立地选自1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苄氧基和-OCOR7；R7为C1-C10烷基、苯基或者取代苯基，所述取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。在优选的实施方案中，式(I)化合物中R1独立地优选自1-3个卤素原子，更优选自1-3个氟或氯原子，最优选氟原子。在优选的实施方案中，式(I)化合物中R2独立地优选自1-3个羟基、C1-C6烷氧基或-OCOR7其中R7具有如上所述的定义；更优选独立地选自1-3个羟基，甲氧基、苯氧基或-OCOR7。在优选的实施方案中，式(I)化合物中R3独立地选自1-3个卤素原子，更优选自1-3个氟或氯原子，最优选氟。在优选的实施方案中，式(I)化合物中R4优选为氢或C1-C6烷基，更优选为氢或甲基。在优选的实施方案中，式(I)化合物中R5优选为氢或C1-C6烷基，更优选为氢或甲基。在优选的实施方案中，式(I)化合物中R6优选为氢。在优选的实施方案中，式(I)化合物中R6优选为-COR7；其中R7具有如上所述的定义，更优选为C1-C10本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.01 CN 20131006484291.式(I)化合物或者其药学上可以接受的盐，或者含有式(I)化合物或者其药学上可以接受的盐的药物组合物在制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途：其中R1独立地选自1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苄氧基和-OCOR7；R2独立地选自1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基甲氧基和-OCOR7；R3独立地选自1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和苄氧基；R4为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C6环烷基；R5为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C6环烷基；R6为氢或者-COR7；R7为C1-C10烷基、苯基或者取代苯基，所述取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基和苄氧基；m为0、1、2或者3；n为1、2或者3；其中，碳碳双键为Z构型或者E构型。2.如权利要求1所述的用途，其中，R2独立地选自1-3个以下基团：氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苄氧基和-OCOR7；R7为C1-C10烷基、苯基或者取代苯基，所述取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基。3.如权利要求1所述的用途，其中，R1独立地选自1-3个卤素原子。4.如权利要求3所述的用途，其中，R1独立地选自1-3个氟或氯原子。5.如权利要求3所述的用途，其中，R1为氟原子。6.如权利要求1所述的用途，其中，R2独立地选自1-3个羟基，甲氧基、苯氧基或-OCOR7。7.如权利要求2所述的用途，其中，R2独立地选自1-3个羟基、C1-C6烷氧基或-OCOR7。8.如权利要求7所述的用途，其中，R2独立地选自1-3个羟基，甲氧基和-OCOR7。9.如权利要求1所述的用途，其中，R3独立地选自1-3个卤素原子。10.如权利要求9所述的用途，其中，R3独立地选自1-3个氟或氯原子。11.如权利要求9所述的用途，其中，R3为氟。12.如权利要求1所述的用途，其中，R4为氢或C1-C6烷基。13.如权利要求12所述的用途，其中，R4为氢或甲基。14.如权利要求1所述的用途，其中，R5为氢或C1-C6烷基。15.如权利要求14所述的用途，其中，R5为氢或甲基。16.如权利要求1所述的用途，其中，R6为氢。17.如权利要求1所述的用途，其中，R6为-COR7。18.如权利要求1所述的用途，其中，R7是C1-C10烷基。19.如权利要求18所述的用途，其中，R7是甲基。20.如权利要求1所述的用途，其中，m为0或1。21.如权利要求1所述的用途，其中，n为1。22.如权利要求1所述的用途，其中所述的式(I)化合物选自：(3R,4S)-4-(4-羟基苯基)-3-[3-对氟苯基-4-羟基丁基-2(Z)-烯]-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁酮(I-1Z)；(3R,4S)-4-(4-羟基苯基)-3-[3-对氟苯基-4-羟基丁基-2(E)-烯]-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁酮(I-1E)；(3R,4S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(3-对氟苯基-4-羟基丁基-2(Z)-烯)-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁酮(I-2Z)；(3R,4S)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(3-对氟苯基-4-羟基丁基-2(E)-烯)-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁酮(I-2E)；(3R,4S)-4-(4-苯氧基苯基)-3-(3-对氟苯基-4-羟基丁基-2(Z)-烯)-1-(4-氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：白骅，赵旭阳，刘晓宇，徐肖杰，郑晓鹤，刘礼飞，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33