卤代二芳基乙炔类似物、其药物组合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了卤代二芳基乙炔类似物，其化学结构式如式I所示：其中X1-X5独立选自H，低级烷基或卤素中的一种或几种，且至少有一个卤素；Y1-Y5独立选自H，低级烷基或NR1R2中的一种或几种，且至少有一个NR1R2，其中R1和R2选自H或低级烷基。还公开了其制备方法及其用于制备治疗癌症药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
卤代二芳基乙炔类似物、其药物组合物及其制备方法与应用
本专利技术属于药物领域中新的化合物及其制备方法与应用，具体涉及一种新的卤代二芳基乙炔衍生物，还公开了其制备方法及其用于制备治疗癌症药物的用途。
技术介绍
最近我们发现了一种卤代芪类似物(芪类似物：二苯乙烯类似物，如化合物1)可以抑制Wnt靶基因(如原癌基因c-Myc)，并且体外和体内实验也证明这些类似物可以抑制肠癌细胞的生长(见文献，Zhang等，药物化学杂志(JMedChem)2011，54，1288-97；ACS化学生物学(ACSChemBiol)2013：8(4)：796-803；美国(U.S.)8,664,276)。然而这类化合物存在顺/反异构问题。我们发现其反式结构比顺式有更高的抗癌活性。但是在光照等条件下，顺式结构可以转换为反式结构。作为药物影响其稳定性，也不便于进行药物代谢和药物动力学等研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，提供一种能抑制癌细胞生长的化合物——卤代二芳基乙炔类似物，包括化学结构式如式I所示的化合物和/或其药学上可接受的盐：其中X1-X5独立选自H，低级烷基或卤素中的一种或几种，且至少有一个卤素；Y1-Y5独立选自H，低级烷基或NR1R2中的一种或几种，且至少有一个NR1R2，其中R1和R2选自H或低级烷基。X1-X5和Y1-Y5中不包括酯基，羟基，磺酰胺，酰胺，氨基甲酸乙酯和羧基。所述低级烷基包括C1-C10的饱和的脂肪族基团，具体包括直链烷基基团(如甲基、乙基、丙基、正丁基等)、支链烷基基团(如异丙基)、环烷基基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。X1和/或X5为卤素，X2-X4为H或者低级烷基，优选X1和/或X5为一个F和一个Cl、两个F或两个Cl。Y3是NR1R2，Y1，Y2，Y4，和Y5是H，低级烷基或NR1R2，优选R1和R2中至少有一个是低级烷基。为化学结构式如式II所示的化合物和/或其药学上可接受的盐：其中X1-X5独立选自H，低级烷基或卤素中的一种或几种，且至少有一个卤素，最好有两个卤素基团，卤素基团最好在X1和/或X5的位置上，可以是一个F和一个Cl、两个F或两个Cl，X2-X4最好是H或者低级烷基；Y3为NR1R2。Y3中R1和R2独立选自低级烷基，低级烷基优选甲基，Y3优选为仲胺或叔胺。为4-((2，6-二氟苯)乙炔基)苯胺；4-((2，6-二氟苯)乙炔基)-N-甲基苯胺；N，N-二甲基-4-(苯乙炔基)苯胺；4-((2-氟苯)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；4-((2-氯苯)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；4-((3-氟苯)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；4-((4-氟苯)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；4-((2，3-二氟苯)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；4-((2，4-二氟苯)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；4-((3，4-二氟苯)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；4-((3，5-二氟苯)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；4-((2，5-二氟苯)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；4-((2，6-二氟苯)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；4-((2-氯-6-氟苯)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺；和/或4-((2，6-2-氯苯)乙炔基)-N，N-二甲基苯胺。本专利技术另有一目的在于提供制备上述卤代二芳基乙炔类似物的方法，合成路线见式III：其中a为HC≡CC6H4Y，0.5％(相对于HC≡CC6H4Y的摩尔数百分比)Pd(PPh3)4，1％CuI(相对于HC≡CC6H4Y的摩尔数百分比)，1.5倍(HC≡CC6H4Y摩尔数的倍数)的二异丙基乙胺，H2O，75℃，1-2h；b为HC≡CC6H4Y，0.5％(相对于HC≡CC6H4Y的摩尔数百分比)Pd(PPh3)4，1％(相对于HC≡CC6H4Y的摩尔数百分比)CuI，H2O，75℃，1-2h，随后加入与HC≡CC6H4Y等摩尔数的CH3I，K2CO3，丙酮，56℃，5小时；此处Y代表Y1-Y5，Y优选代表Y3。具体步骤为：向含有碘代芳族化合物，二异丙基乙胺，Pd(PPh3)4和CuI的水中加入芳基乙炔，在75℃下搅拌1-2h；冷却后，用过滤法或二氯甲烷萃取法得到粗产物；粗产物再通过色谱法和/或重结晶纯化法得到目标化合物，其中碘代芳族化合物与芳基乙炔等摩尔数、CuI用量为芳基乙炔摩尔数的1％，Pd(PPh3)4用量为芳基乙炔摩尔数的0.5％，二异丙基乙胺用量为芳基乙炔摩尔数的1.5倍。本专利技术还有一目的在于提供一种抑制癌细胞生长的药物组合物，包括上述的卤代二芳基乙炔类似物及药学上可接受的辅料。本专利技术再有一目的在于提供上述卤代二芳基乙炔类似物或药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用，所述癌症包括但不限于肠癌，肺癌，前列腺癌，肝癌和乳腺癌。与现有技术相比，本专利技术所涉及的化合物比已有类似化合物更稳定，易于在室温和光照下操作和保存。更易于制成抑制癌症的药物组合。由于结构稳定，专一性好，也易于药学研究。附图说明图1所示为免疫印迹分析图；图2所示为细胞生长实验效果对比图。具体实施方式在开发抗癌新药的过程中，专利技术人分析：由于SAM是调控基因表达和肿瘤生长的DNA甲基化和蛋白甲基化的主要供体，因此通常认为MAT2A合成的SAM可以控制关键的组蛋白修饰，从而控制基因表达；那么，合成出一种阻断这一过程的化合物便可以为抗癌药物开发提供一条新思路，即可以在细胞中使用S-腺苷转移酶抑制剂来阻断Wnt信号传导和/或其他通路的方法来抑制癌细胞的生长。基于此，专利技术人确认有些化合物可以特异性地抑制蛋氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)并降低细胞S-腺苷-蛋氨酸(SAM)。本专利技术提供了一种卤代二芳基乙炔类似物包括如式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中X1-X5是独立的H，低级烷基或卤素，并且X1-X5中至少有一个卤素；Y1-Y5是独立的H，低级烷基或-NR1R2，并且Y1-Y5中至少有一个-NR1R2，R1和R2代表独立的H和低级烷基。同时，本专利技术式(I)中的X1-X5和Y1-Y5中不包括酯基，羟基，磺酰胺，酰胺，氨基甲酸乙酯和羧基。低级烷基包括C1-C10的饱和的脂肪族基团(包括直链烷基基团(如甲基、乙基、丙基、正丁基等)、支链烷基基团(如异丙基)、环烷基基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团)。该化合物可以用于药学上可接受的药物和载体的组合，并能够抑制诸如人等哺乳动物中过度增殖细胞(如癌细胞)的生长和/或肿瘤的生长，从而用于治疗人类与过度增殖细胞有关的疾病(如恶性和良性肿瘤)，包括但不限于肠癌，肺癌，前列腺癌，肝癌和乳腺癌。上式I中的卤代二芳基乙炔类似物中的X1-X5中至少有一个，最好有两个卤素基团，卤素基团最好在X1和/或X5的位置上，可以是一个F和一个Cl、两个F或两个Cl，X2-X4最好是H或者低级烷基。Y1-Y5中至少包括一个氨基，可以是伯胺，仲胺或叔胺，最好Y3是NR1R2，Y1，Y2，Y4，和Y5代表独立的H，低级烷基，或NR1R2；R1和R2为H或低级烷基，比如甲基，乙基和丁基，但至少有一个低级烷基，例如N-甲胺基或者N，N-二甲胺基，可以通过抑制原癌基因c-Myc和诱导细胞周期抑制基因p21(Wifl/Cipl)来抑制大肠癌细胞LS174本文档来自技高网...

【技术保护点】
卤代二芳基乙炔类似物，包括化学结构式如式I所示的化合物和/或其药学上可接受的盐：其中X1‑X5独立选自H，低级烷基或卤素中的一种或几种，且至少有一个卤素；Y1‑Y5独立选自H，低级烷基或NR1R2中的一种或几种，且至少有一个NR1R2，其中R1和R2选自H或低级烷基。

【技术特征摘要】
2014.03.26 US 61/970,6571.卤代二芳基乙炔类似物，其特征在于，为化学结构式如式Ⅱ所示的化合物和/或其药学上可接受的盐：其中X1和X5独自为F或Cl,X2-X4独自为H或者卤素；且Y3为NR1R2，R1和R2选自H或碳原子数为C1-C10的低级烷基，R1和R2中至少有一个是低级烷基。2.根据权利要求1所述卤代二芳基乙炔类似物，其特征在于，所述低级烷基为甲基。3.根据权利要求2所述卤代二芳基乙炔类似物，其特征在于，为：4-((2,6-二氟苯)乙炔基)-N-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫S瓦特，刘春明，维塔利M斯维里帕，张文，
申请(专利权)人：肯塔基大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US