本发明专利技术公开了一种pH葡萄糖双敏感水凝胶的制备及应用。所述水凝胶由苯硼酸改性的壳聚糖和带有活性官能团的交联剂通过亚胺键和葡苯硼酸酯两种动态共价键交联而成，具有可注射型和自修复性能。亚胺键在正常生理pH值下较稳定，在弱酸性pH值下会发生水解，对pH值变化具有敏感性。苯硼酸酯在有葡萄糖存在时会发生竞争反应，使水凝胶的网络结构发生改变，具有葡萄糖响应性。通过调控苯硼酸改性壳聚糖和交联剂的结构、组成和功能基团，能够调节水凝胶的流变性能，控制其对底物的活性释放，该体系可作为药物载体，用于输送各种抗肿瘤和糖尿病药物，也可作为组织工程支架材料，用于细胞的包封和培养，实现药物和细胞层面的协同治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种基于亚胺和苯硼酸酯两种动态共价 键交联的具有PH/葡萄糖双响应性、可注射性和自修复性的壳聚糖基水凝胶的制备方法， 以及该水凝胶作为药物载体和组织工程支架材料的应用。
技术介绍
水凝胶是由水溶性或亲水性高分子通过化学交联（共价键、离子键）或者物理交 联（氢键、范德华力、物理缠绕）形成的三维网络结构，性质柔软，能在水中溶胀，吸收大量 水的同时能保持一定的形状，具有柔软性和弹性，类似于活体组织，在生物医药领域有广泛 的应用（Adv.Drug Delivery Rev.2001，53，19;Drug Discovery Today 2002,7,569.)〇 水凝胶可作为双目标载体，即组织再生中细胞的支撑材料和药物控制释放载体， 实现细胞和药物双效治疗。本着微创医疗和可注射组织工程的目的，原位凝胶体系受到了 广泛的关注。凝胶基体在注射前将生物分子或者细胞混合在溶液中，经注射可以将负载了 生物分子或细胞的支架材料植入到需要部位，凝胶化后，便成为药物制剂中的药物释放基 点或组织再生的细胞生长基点，避免了手术植入的痛苦和繁琐，且原位细胞固定也有利于 填充一个不规则的组织缺陷（Chem. Soc. Rev. 2008, 37,1473.)。自修复水凝胶在破损后能够自动修复，具有类似于某些生物系统的性质。作为一 种新型功能材料，在生物医药如药物释放和组织工程领域引起了广泛的兴趣。与传统凝胶 不同，在注射后破损的自修复凝胶碎块能再生成一个整体的网络，停留在目标位点，提高药 物释放的效率。 向高分子主链引入具有环境响应性的官能基团可以构筑环境响应性水凝胶，即智 能水凝胶。智能水凝胶能对环境刺激做出响应，如PH、温度、离子强度、生化信号和磁场等， 实现对药物的控制释放。针对不同生理微环境中的刺激信号设计具有环境响应性的智能药 物释放载体，能够有效提高药物的生物利用度，降低毒副作用，增强治疗效果。具有PH/葡 萄糖响应性的水凝胶在糖尿病药物和抗肿瘤药物释放体系具有十分重要的意义和应用前 景。 使用动态共价键构筑的水凝胶（即动态键凝胶）在具有较高机械强度的同时还具 有可注射性和自修复性能，且由于敏感基团是化学键，从而极大的拓宽了可选择高分子材 料的范围，可构筑具有多重响应性的水凝胶。到目前为止，酰腙键、烷氧胺键、双硫键、三硫 酯、DA反应等均已应用于动态材料的合成中。 随着生物医药技术的迅速发展，对于水凝胶材料提出了更新更高的要求：（1)具 有良好的生物相容性和生物降解性，不引起细胞坏死和炎症反应，不需手术取出；（2)能原 位形成凝胶，可通过注射方式植入体内，避免手术植入的痛苦和繁琐；（3)具有较好的环境 响应性，设计精细结构，能够根据生理微环境的差别调节所包覆分子的释放速度，实现可控 释放；(4)具有一定的机械强度和自修复能力，能够承受体内和外界的挤压和摩擦，破损后 能够自动修复。目前的报道中，很少同时考虑这些性能，尤其是关于集多重环境响应性、可 注射性和自修复性能三效合一的水凝胶材料的制备及其在药物载体中的应用探索还未见 报道。因此，制备集多重环境响应性、可注射性和自修复性能三效合一的水凝胶材料，研宄 其在生物医学领域中的应用具有是十分重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术中的不足，本专利技术的目的之一是提供一种pH葡萄糖双敏感水凝胶 的制备方法，目的之二是提供该水凝胶在生物医学领域中的应用。 本专利技术通过以下技术方案实现： 一种PH葡萄糖双敏感水凝胶的制备，包括以下步骤:A.将苯硼酸改性的壳聚糖及 其衍生物溶于水，得到溶液a ;B.将含有多羟基和醛基官能团的交联剂溶于水，得到溶液b ; C.将上述溶液a与溶液b混合，搅拌后，形成水凝胶；所述步骤A中的苯硼酸改性的壳聚糖 及其衍生物的结构式为：【主权项】1. 一种pH葡萄糖双敏感水凝胶的制备，其特征在于，包括以下步骤:A.将苯硼酸改性 的壳聚糖及其衍生物溶于水，得到溶液a ;B.将含有多羟基和醛基官能团的交联剂溶于水， 得到溶液b ;C.将上述溶液a与溶液b混合，搅拌后，形成水凝胶；所述步骤A中的苯硼酸改 性的壳聚糖及其衍生物的结构式为：其中，R为H或CH20H ;R'为HNC = 0)或 R"为甲基、乙基、丙基、丁 基、乙條基、卤素、羟基、轻甲基、醋基中的一种；η = 9~200。2. 根据权利要求1所述的一种pH葡萄糖双敏感水凝胶的制备，其特征在于，所述步骤 C中形成所述水凝胶的温度为4°C~40°C，形成水凝胶的时间为Is~lh，形成水凝胶时溶 液的pH值为3~10。3. 根据权利要求2所述的一种pH葡萄糖双敏感水凝胶的制备，其特征在于，所述步 骤C中的pH值可用磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二 钠-磷酸二氢钠缓冲液、巴比妥纳-盐酸、Tris-HCl缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液、甘氨酸-氢 氧化钠缓冲液、硼砂-氢氧化纳缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、盐酸、氢氧化钠中的至少 一种进行调节。4. 根据权利要求1至3任一项所述的一种pH葡萄糖双敏感水凝胶的制备，其特征在 于，所述步骤B中的交联剂为I/II或I/III的组合，其中，I、II、III具有以下结构式，其中，R为醋基或酰胺基或醚基，η = 9~150, m = 9~150。5. -种pH葡萄糖双敏感水凝胶的应用，其特征在于，将药物溶液和/或细胞分散液加 入到苯硼酸改性的壳聚糖及其衍生物溶液中，将制备的水凝胶作为药物载体或组织工程支 架材料的应用。【专利摘要】本专利技术公开了。所述水凝胶由苯硼酸改性的壳聚糖和带有活性官能团的交联剂通过亚胺键和葡苯硼酸酯两种动态共价键交联而成，具有可注射型和自修复性能。亚胺键在正常生理pH值下较稳定，在弱酸性pH值下会发生水解，对pH值变化具有敏感性。苯硼酸酯在有葡萄糖存在时会发生竞争反应，使水凝胶的网络结构发生改变，具有葡萄糖响应性。通过调控苯硼酸改性壳聚糖和交联剂的结构、组成和功能基团，能够调节水凝胶的流变性能，控制其对底物的活性释放，该体系可作为药物载体，用于输送各种抗肿瘤和糖尿病药物，也可作为组织工程支架材料，用于细胞的包封和培养，实现药物和细胞层面的协同治疗。【IPC分类】C08L5-08, A61P35-00, A61L27-54, A61P3-10, C08J3-24, A61L27-52, A61K47-36, C08J3-075, A61L27-36【公开号】CN104758939【申请号】CN201510095399【专利技术人】胡玮琼, 赵玲玲, 李娟 , 王晨, 张雅娟, 王瑞, 周晓贤, 梁洪泽 【申请人】宁波大学【公开日】2015年7月8日【申请日】2015年2月26日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种pH葡萄糖双敏感水凝胶的制备，其特征在于，包括以下步骤：A.将苯硼酸改性的壳聚糖及其衍生物溶于水，得到溶液a；B.将含有多羟基和醛基官能团的交联剂溶于水，得到溶液b；C.将上述溶液a与溶液b混合，搅拌后，形成水凝胶；所述步骤A中的苯硼酸改性的壳聚糖及其衍生物的结构式为：其中，R为H或CH2OH；R’为HNC＝O)或R”为甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、卤素、羟基、羟甲基、酯基中的一种；n＝9～200。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡玮琼，赵玲玲，李娟，王晨，张雅娟，王瑞，周晓贤，梁洪泽，
申请(专利权)人：宁波大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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