ATX调节剂制造技术

公开了式(I)的双环芳基化合物，其可调节自分泌运动因子(ATX)酶的活性。本发明专利技术还涉及作为ATX抑制剂的化合物，以及制备这样的化合物的方法和使用这样的化合物治疗由损伤或疾病引起的脱髓鞘、治疗增生性紊乱例如癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 优先权要求 本申请要求2012年7月27日提交的美国临时申请第61/676, 705号的优先权，该 临时申请以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及作为ATX调节剂，尤其是ATX抑制剂的化合物，以及制备及使用这样的 化合物的方法。 专利技术背景 自分泌运动因子（ATX，ENPP2)是一种最初从黑素瘤细胞的上清液中作为自分泌 运动性刺激因子而分离的广泛存在于生物流体，包括血液、癌症腹水、滑液、胸膜液及脑脊 髓液中的分泌糖蛋白（Stracke，M.L·，等人 Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility-stimulating protein. J Biol Chem 267, 2524-2529 (1992)，其以全文引用的方式并入本文中）。ATX是由人类染色体8 (小鼠染 色体15)上的单一基因编码，由不同转录因子（Hoxal3、NFAT-I及v-jun)调控该基因的转 录，产生四个可替代的拼接同功异型物（α、β、γ及δ )。参见例如Giganti, A.等人Murine and Human Autotaxin alpha, beta, and gamma Isoforms:Gene organization, tissue distribution and biochemical characterization. J Biol Chem 283,7776-7789(2008); 以及 van Meeterenj L. A.及 Moolenaar，W. H. Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis. Prog Lipid Res 46，145-160 (2007) ；Hashimoto 等 人，uIdentification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform，ATX δ，"J. 〇f Biochemistry Advance Access (2011 年 10 月 11 日）；其各自以全 文引用的方式并入本文中。 ATX以前酶原形式合成，在蛋白水解移除其N端信号肽之后分泌进入细胞外间隙 中(Jansen, S.等人 Proteolytic maturation and activation of autotaxin (NPP2)，a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D. J Cell Sci 118, 3081-3089 (2005)，其以全文引用的方式并入本文中）。ATX为水解各种核苷酸及衍生 物的磷酸二酯酶（PDE)键的胞外酶的细胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族（E-NPP) 的成元（Stefan，C，Jansen，S.及 Bollen，Μ· NPP-type ectophosphodiesterases: unity in diversity. Trends Biochem Sci 30, 542-550 (2005)，其以全文引用的方式并入本文中）。 ATX的酶活性为费解的，直至显示其与广泛存在于生物流体中的溶血磷脂酶D(IysoPLD)相 同（Umezu-Goto, M.，等人 Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production. J Cell Biol 158, 227-233 (2002)，其以全文引用的方式并入本文中）。因为ATX为一种组成性活性酶，所 以ATX作用的生物结果将主要取决于其表达水平及其底物的局部可用性。ATX的主要溶血 磷脂底物溶血磷脂酰胆碱（LPC)由肝分泌且主要以白蛋白结合形式大量存在于血浆中（在 约 100 μ M 下）（Croset，M.，Brossard，N.，Polette，A.及 Lagarde，M. Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345Pt 1，61-67 (2000)，其以全文引用的方式并入本文中）。LPC也在肿瘤细胞条件培养基中被检 测到（UmeZu-G 〇t〇，M.，等人），推测其为排出微泡的成分。ATX经由其IysoPLD活性使LPC 转化成溶血磷脂酸（LPA)。 LPC为一种在多个细胞类型及病理生理学过程中具有认定效应的重要的炎症介 质。其为氧化低密度脂蛋白（oxLDL)的主要组分且其可以若干其他形式存在，包括游离、微 胞、结合于疏水性蛋白质（诸如白蛋白）及并入质膜中。其通过PLA2水解磷脂酰胆碱（PC) 而产生，同时释放花生四烯酸且又释放其他促炎症介质（前列腺素及白三烯）。此外，LPC 外化建立吞噬细胞的趋化性信号，而与其受体的相互作用也可刺激淋巴细胞反应。已显示 LPC在实验性败血症中具有治疗效应，该效应可能通过抑制内毒素诱导的HMGBl从巨噬细 胞/单核细胞的释放来完成。 LPA为ATX作用于LPC的产物，其存在于几乎每种哺乳动物细胞系中的具有不同功 能的生物活性磷脂（Moolenaar，W.H·，van Meeteren, L.A.及 Giepmans, B.N. The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling. Bioessays 28, 870-881 (2004)，其以全文引 用的方式并入本文中）。LPA为紧密结合于白蛋白、凝溶胶蛋白及可能的其他仍未确定的蛋 白质的血清的主要成分。（参见例如Goetzl, E.J.等人Gelsolin binding and. cellular presentation of lysophosphatidic acid. J Biol Chem 275,14573-14578(2000);以及 Tigyi, G.及Miledi, R, Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in PC12pheochromocytoma cells. J Biol Chem 267,21360-21367(1992);其各自以全文引用的方式并入本文中。） LPA也存在于诸如唾液及滤泡液的其他生物流体中，且涉及一系列广泛功能，诸 如伤口愈合、肿瘤侵袭及转移、神经生成、髓鞘形成、星形细胞外生长及神经突收缩。一长 串的LPA功能也以发现其经由G蛋白偶联受体（GPCR)，经由经典第二信使路径进行信号 转导加以说明。迄今已确定五种哺乳动物细胞表面L本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中X可为O、S(O)r、NR12、C(O)或CH2；A1及A2可各自独立地为CR2或N；A3、A4及A5可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR19，前提条件为A1、A2、A3、A4、A5及A6中至少三个独立地为CR2或C(R2)2；“‑‑‑‑‑‑”指示双键或单键；R1可为C6‑20烷基、C3‑14碳环基、3至15元杂环基、C6‑10芳基或5至14元杂芳基，其中所述杂环基及所述杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R1可任选地被1至6个独立选择的R6取代；R2在每次出现时可独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、C3‑8卤代环烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷氧基、C3‑8卤代环烷氧基、C1‑6烷酰基、氨基、N‑(C1‑6烷基)氨基、N,N‑二‑(C1‑6烷基)氨基、C1‑6烷氧基羰基、C1‑6烷酰基氧基、氨甲酰基、N‑(C1‑6烷基)氨甲酰基、N,N‑二‑(C1‑6烷基)氨甲酰基、C1‑6烷基酰胺基、巯基、C1‑6烷基硫基、C1‑6烷基磺酰基、氨磺酰基、N‑(C1‑6烷基)氨磺酰基、N,N‑二‑(C1‑6烷基)氨磺酰基及C1‑6烷基磺酰胺基；R3可为氢、卤素、C1‑6卤代烷基或氰基，前提条件为当R3为氢时，R1为任选地被1至6取代的C3‑8环烷基；R4为羧酸或由下式表示的基团：其中表示连接点；前提条件为当R4为羧酸时，A1为N且R1为任选地被1至6取代的C3‑8环烷基；R5可为C1‑6亚烷基、C3‑8碳环基、3至8元杂环基、C6‑10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5‑14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：其中B’及B”系独立地选自：单环C3‑8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R5可任选地被1至4个独立选择的R11取代；R6在每次出现时可独立地选自：卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、C6‑10芳基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基及三‑(C1‑6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3‑8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基；R7可为‑OH、‑C(O)OR15、‑C(O)N(R16)2、‑C(O)N(R15)‑S(O)2R15、‑S(O)2OR15、‑C(O)NHC(O)R15、‑Si(O)OH、‑B(OH)2、‑N(R15)S(O)2R15、‑S(O)2N(R15)2、‑O‑P(O)(OR15)2、‑P(O)(OR15)2、‑CN、‑S(O)2NHC(O)R15、‑C(O)NHS(O)2R15、‑C(O)NHOH、‑C(O)NHCN、或选自式(a)‑(i’)的杂芳基或杂环基：R8及R9可各自独立地为氢、羧基、C1‑6烷基或C2‑6烯基；或R8及R9连同它们所连接的碳一起可为‑C(＝O)‑、C3‑8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基；R10及R12可各自独立地为氢或C1‑6烷基；R11在每次出现时可独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、‑(CR17R18)p‑R7、C1‑4卤代烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C3‑8卤代环烷基、C3‑8环烷氧基、C3‑8卤代环烷氧基、‑NRaRb、‑C(O)NRaRb、‑N(Ra)C(O)Rb、‑C(O)Ra、‑S(O)rRa或‑N(Ra)S(O)2Rb；R15在每次出现时可独立地选自：氢、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑8环烷基、C3‑8环烯基、C6‑10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中所述杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R15可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N‑(C1‑4烷基)氨基、N,N‑二‑(C1‑4烷基)氨基、氨甲酰基、N‑(C1‑4烷基)氨甲酰基、N,N‑二‑(C1‑4烷基)氨甲酰基、C1‑4烷基酰胺基、C1‑4烷基磺酰基、C1‑4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N‑(C1‑4烷基)氨磺酰基及N,N‑(C1‑4二烷基)‑氨磺酰基；R16可为R15；或两个R16连同它们所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中所述杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中所述杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N‑(C1‑4烷基)氨基、N,N‑二‑(C1‑4烷基)氨基、氨甲酰基、N‑(C1‑4烷基)氨甲酰基、N,N‑二‑(C1‑4烷基)氨甲酰基、C1‑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·古基安，G·库马拉维尔，马斌，米莎，彭海若，邵朝晖，孙立红，A·塔维拉斯，汪德平，忻芷莉，张蕾，
申请(专利权)人：比奥根艾迪克MA公司，
类型：发明
国别省市：美国;US