用作选择性T细胞抑制剂和抗淋巴恶性肿瘤药物的N-酰基腙衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新型N-酰基腙衍生物，并且更特别地涉及具有选择性T细胞抑制活性和/或抗淋巴恶性肿瘤活性的新型N-酰基腙衍生物，其立体异构体，其药学上可接受的盐，其用于制备药物组合物的用途，包含上述的药物组合物，使用所述组合物的治疗方法，以及制备新型N-酰基腙衍生物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作选择性T细胞抑制剂和抗淋巴恶性肿瘤药物的N-酰基腙衍生物
本专利技术涉及新型N-酰基腙衍生物，并且更特别地涉及具有选择性T细胞抑制活性和/或抗淋巴恶性肿瘤活性的新型N-酰基腙衍生物，其立体异构体，其药学上可接受的盐，其用于制备药物组合物的用途，包含上述的药物组合物，使用所述组合物的治疗方法，以及制备新型N-酰基腙衍生物的方法。
技术介绍
免疫抑制药物移植领域的关键问题是抑制导致移植物排斥的免疫应答。因此，研发能够选择性且有效地调节特异性针对移植物的免疫应答的免疫抑制药物是提高移植成功率的关键问题。T细胞是防止移植排斥的主要靶标，并且大多数临床上使用的免疫抑制药物抑制T细胞应答。硫唑嘌呤是首个在器官移植中使用的免疫抑制剂。然而，硫唑嘌呤抑制DNA合成，导致诸如白细胞减少、骨髓抑制和大红细胞症的副作用，因此，在引入环孢素后变为二线疗法。环孢素和他克莫司是钙神经素抑制剂，目前在器官移植中被用作一线疗法。所述两种药物通过抑制钙神经素来阻滞白细胞介素-2(IL-2)的表达。此外，这些药物可抑制在初始阶段的T细胞活化，并因此强烈地抑制导致移植物排斥的免疫应答。然而，这些药物需要被长时间给药，并引起副作用，包括中毒性肾损害、贫血和高血压，以及由免疫系统的虚弱引起的传染病和肿瘤。近年来，为了降低钙神经素抑制剂的副作用，已将吗替麦考酚酯(其为核苷酸合成的抑制剂)与钙神经素抑制剂联合给药，但是已显示诸如消化性疾病、白细胞减少和贫血的副作用。西罗莫司和依维莫司(其为mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)的抑制剂)是通过阻滞IL-2受体信号转导来抑制T细胞增殖的药物。主要将这些药物与钙神经素抑制剂联合给药，因为当将它们单独给药时有效性较弱。然而，这些药物增加钙神经素抑制剂的副作用，如高脂血症和血小板减少。FTY720(鞘氨醇-1-磷酸酯的拮抗剂)是通过阻滞T细胞由淋巴器官向移植物的迁移来降低免疫应答的药物，并且具有与其它药物相比低毒性的优点。然而，当将FTY720与其它药物(例如全身麻醉药和β-阻断剂)一起给药时，其可导致心脏病发作。在器官移植领域，用环孢素的联合疗法在临床试验中(参见NEnglJMed.351,2715-2729；NEnglJMed.352,1371-1373；NatMed.11,605-613；BusinessInsights.2010,BI00022-067)。如上所述，目前用于防止移植排斥的免疫抑制药是有毒性的，并且导致许多副作用，如感染的发生和由免疫系统的虚弱引起的肿瘤。因此，研发能够选择性减少响应于移植抗原的T细胞的新药物是需要的。移植物抗宿主病异体(allogeneic)造血干细胞移植(HSCT)是对于多种恶性血液病和免疫缺陷病的最有效和持久的治疗方法，并且在全世界每年被用于治疗约20,000或更多的患者(CenterforInternationalBloodandMarrowTransplantResearch报道)。近年来，已尝试将HSCT应用于自身免疫病、实体癌症和器官移植领域。虽然在过去20年间异体造血干细胞移植快速进展(例如HLA鉴定技术和新免疫抑制剂的进展)，移植物抗宿主病(GVHD)(由供体T细胞导致的并发症)仍然是移植后死亡的主要原因。在血缘关系的HLA配型的情况下，急性GVHD(II-IV级)(主要在移植后前100天发生)在25-60％的患者中出现，在非血缘关系的情况下，在45-70％的患者中出现，并且70％或更多的患有所述疾病(III-IV级)的患者死亡。急性GVHD以三个阶段进展。在第一阶段中，由在移植前的高剂量化学疗法和全身放射疗法产生的促炎因子(TNF-α和LPS)激活外周淋巴器官的树突细胞。在第二阶段，由活化的树突细胞引起异型抗原特异性T细胞增殖，并分化为效应细胞。在最后阶段，异型抗原特异性效应T细胞迁移至肠、肝和皮肤(其为主要的靶标器官)，并导致对组织的炎症性损伤。作为防止急性GVHD的一线疗法的钙神经素抑制剂的应答率为约低于50％，因此与器官移植相比，预防率非常低。GVHD进展后的治疗依赖于甾族化合物疗法，但是甾族化合物疗法表现低于50％的应答率，并因此被归类为具有高疗法相关死亡率的高风险疗法(参见AnnuRevImmunol.25,139-170；Blood.114,4327-4336；Lancet.373,1550-1561,CurrOpinImmunol.11,509-515)。因此，研发用于防止和治疗急性GVHD的新的有效药物是迫切需要的。多发性硬化多发性硬化是中枢神经系统(CNS)的炎性疾病，其为由响应于源自髓磷脂的抗原的T细胞引起的自身免疫病。其在进展的初始阶段表现复发-缓解模式，然后由于脑和脊髓病损的进行性蓄积，进展为继发性进展性多发性硬化。脑和脊髓病损的蓄积导致视力损失、运动和平衡病症、语言和感觉病症、截瘫、性功能损伤以及排尿和排泄紊乱，并且当蓄积严重时，其导致全身麻痹。用于治疗多发性硬化的疗法大致分为急性加重的管理、疾病改善疗法、治标疗法和预防疗法。急性加重的管理施用于弱的炎症，并提供免疫抑制效果，施用疾病改善疗法来延缓疾病的进展以防止疾病发展为进展性多发性硬化。在急性加重的管理中，静脉内给药高剂量(500-1000mg/kg)的糖皮质激素3-5天以缓解症状并防止永久性损伤。糖皮质激素功能在于抑制免疫细胞向脑中的迁移或减少水肿，从而抑制在急性阶段发生的炎症(参见ImmunologyandCellBiology.76,55-64；Annu.Rev.Immunol.20,125-163)。尽管糖皮质激素在急性阶段表现优异的效果，但是在疾病改善疗法中，它不能防止疾病的进展。在疾病改善疗法中，施用免疫疗法以治疗疾病并防止疾病的复发。USFDA批准用于免疫疗法的药物包括干扰素-β(IFN-β)、格拉默乙酸酯(GA)、米托蒽醌和那他珠单抗。然而，它们表现下列副作用(参见NEnglJMed.362,456-458)：IFN-β是目前最常用的药物，其具有抗炎和抗病毒效果，并且用以抑制抗原的表达并防止T细胞的活化。此外，IFN-β激活共刺激分子以诱导自身反应(self-reactive)细胞的凋亡。然而，IFN-β仅可通过肌内或皮下途径给药，因此，当将其长时间给药时，其在注射部位导致红斑和水肿，并且导致副作用，包括肌肉疼痛、寒冷和自身免疫病。米托蒽醌(novatrone)具有非常低的分子量，因此通过脑膜以抑制脑膜中T细胞、B细胞和巨噬细胞的增殖以及抗原呈递细胞(APC)的抗原呈递功能，从而缓解多发性硬化的症状。然而米托蒽醌具有以下缺点：由于其对心脏有高压力，所以应该限制剂量。格拉默乙酸酯(GA)是髓磷脂碱基蛋白(MBP)的类似物。当MBP结合至HLAII类分子时，GA形成GA/MHC复合物，因此当其与T细胞受体(TCR)结合时，通过与MBP竞争来抑制MBP-反应性T细胞的活化。DA具有减少复发-缓解多发性硬化的复发次数的作用，并且当多发性硬化复发时，减轻多发性硬化的症状(像IFN-β)，但是与IFN-β相比，表现增加在中枢神经系统中产生持久性黑洞的频率。那他珠单抗是人化的单克隆抗体，其直接结合至整联蛋白VLA4(极晚期抗原4)的α4亚基(CD49；白本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式1的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：[式1]其中，A为N‑H、O或S；Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自独立地为C或N；R1、R2、R3、R4和R5各自独立地不存在或者为‑H、‑CF3、‑F、‑Br、‑Cl、氰化物、‑CH2OH、‑(CO)NH2、‑(C1‑C6)烷基、‑(C1‑3)烷氧基、‑NH2、‑N(CH3)2或者包含选自N、O和S的1‑3元的4、5或6‑元杂芳基或杂环烷基(所述杂芳基或杂环烷基具有至少一个选自‑H、卤素和胺的取代基)；P为‑H、‑(C1‑C3)OH、‑(C1‑C6)烷基、‑(CO)(C1‑C6)烷基；并且B选自：其中，X、Y和Z各自独立地为C、N或S，并且R6和R7各自独立地不存在或者为‑H、‑Br、‑(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C3)OH、

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.30 KR 10-2012-0095729;2012.09.28 KR 10-2011.下式1的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]其中，A为N-H、O或S；Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自独立地为C或N；R1、R2、R4和R5各自独立地不存在或者为-H、-CF3、-F、-Br、-Cl、氰基、-CH2OH、-(CO)NH2、-(C1-C6)烷基、-(C1-3)烷氧基、-NH2、-N(CH3)2或者包含1-3个选自N、O和S的原子的4、5或6-元杂芳基或杂环烷基，所述杂芳基或杂环烷基具有至少一个选自-H、卤素和氨基的取代基；R3不存在或者为-H、-CF3、-F、-Br、氰基、-CH2OH、-(CO)NH2、-(C1-C6)烷基、-(C1-3)烷氧基、-NH2、-N(CH3)2或者包含1-3个选自N、O和S的原子的4、5或6-元杂芳基或杂环烷基，所述杂芳基或杂环烷基具有至少一个选自-H、卤素和氨基的取代基；P为-H、-(C1-C3)OH、-(C1-C6)烷基、-(CO)(C1-C6)烷基；并且B选自：其中，X、Y和Z各自独立地为C、N或S，并且R6和R7各自独立地不存在或者为-H、-Br、-(C1-C6)烷基、-(C1-C3)OH、2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为N-H、O或S；Q1、Q2、Q3、Q4和Q5为C；R2和R4为H；R1和R5各自独立地为-H、-F、-Br、-Cl、甲基、乙基、-CH2OH、氰基、-NH2或者包含1-3个选自N、O和S的原子的4、5或6-元杂芳基或杂环烷基；R3为-H、-F、-Br、甲基、乙基、-CH2OH、氰基、-NH2或者包含1-3个选自N、O和S的原子的4、5或6-元杂芳基或杂环烷基；P为-H、甲基、-CH2OH、-CH2CH2OH、并且B选自：其中X和Y为C，Z为N，并且R6和R7各自独立地为-H、甲基或-CH2CH2OH。3.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：(E)-N'-((1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-(2,4,6-三甲苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-5-基)亚甲基)-2-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)-2-(2,4,6-三甲苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-2-基)亚甲基)-2-(2,4,6-三甲苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)-2-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-(2,4,6-三甲苯基氨基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-(2,6-二甲基-4-(吡啶-3-基)苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)-2-(2,6-二甲基-4-(吡啶-3-基)苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-(2,4,6-三甲苯基硫基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)-2-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2-(2,4,6-三甲苯基硫基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)-2-(2,4,6-三甲苯基硫基)乙酰肼；(E)-2-(2,4,6-三甲苯氧基)-N-甲基-N'-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)亚甲基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-4-基)亚甲基)-N-(2-羟基乙基)-2-(2,4,6-三甲苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-(2,4,6-三甲苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-(2,4-二甲基-6-(吡啶-3-基)苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)-2-(2,4-二甲基-6-(吡啶-3-基)苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-5-基)亚甲基)-2-(2,4-二甲基-6-(吡啶-3-基)苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)-N-(2-羟基乙基)-2-(2,4,6-三甲苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)-2-(2,4-二甲基-6-(吡啶-4-基)苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)-2-(2-(呋喃-3-基)-4,6-二甲基苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-(4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)-2-(4-(羟基甲基)-2,6-二甲基苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)-2-(2,4-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)苯氧基)乙酰肼；(E)-N'-((1H-吲哚-4-基)亚甲基)-2-(4-氨基-2,6-二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔好辰，李载元，李昌坤，N·河，徐守吉，李宣美，李圣敏，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，仁济大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国;KR