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一种JAK/STAT3磷酸化抑制剂及其制备方法与用途技术

技术编号:11642849 阅读:162 留言:0更新日期:2015-06-24 20:30
本发明专利技术提供一种JAK/STAT3磷酸化抑制剂及其制备方法与用途。结构式如式I所示,式I中,X选自S或O;Y和Z独立地选自N或CH;R1为C3-C6环烷基。以式I所示化合物及其药学上可接受的盐或水合物为活性成分制备的JAK/STAT3磷酸化抑制剂、真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗炎症药物、预防和/或治疗自身免疫性疾病药物或预防和/或治疗病毒感染药物均属于本发明专利技术的保护范围。活性实验研究表明,本发明专利技术式I所示化合物具有优异的JAK/STAT3磷酸化抑制活性,可用于预防和治疗肿瘤,预防和治疗炎症、预防和治疗自身免疫性疾病和预防和治疗病毒感染。

【技术实现步骤摘要】
一种JAK/STAT3磷酸化抑制剂及其制备方法与用途
本专利技术属于医药
,具体涉及一种JAK/STAT3磷酸化抑制剂及其制备方法与用途。
技术介绍
信号转导及转录激活因子3(Signaltransducersandactivatorsoftranscription3,STAT3)是细胞信号转导及转录激活因子家族中的一员,是细胞因子及生长因子受体信号下游效应器,受上游受体激酶以及JAKs家族激酶的影响。STAT3的活化依赖于酪氨酸705位(Tyr705)的磷酸化,磷酸化的STAT3与另一个STAT3的SH2结构域相互作用形成二聚体,进而转入细胞核与特异性的DNA启动子序列结合从而调控与细胞增殖及凋亡等重要功能基因的表达。JAK/STAT3在许多癌症和免疫性疾病中都持续性的高表达,阻断JAK/STAT3的功能可以导致肿瘤细胞的死亡,有效抑制肿瘤组织的生长,还可以改善自身免疫相关疾病的症状。近年来,JAK/STAT3已经成为一个治疗疾病重要的靶点。JAK/STAT3途径在其它疾病中的重要性:已经在多种自身免疫和炎性疾病中证明了JAK/STAT3被多种细胞因子如白细胞介素6(IL6)激活。近来已经揭示:JAK/STAT3途径通过其在产生TH17T细胞响应中的基本作用促进了病理学免疫应答。此外,JAK/STAT3途径介导的炎症是动脉粥样硬化、外周血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、骨质疏松症(osteroprorosis)、2型糖尿病和痴呆的常见起因。因此,JAK/STAT3抑制剂可用于预防和治疗自身免疫疾病和炎性疾病以及由炎症引起的上文所列的其它疾病。另外,最近研究表明JAK/STAT3可以作为一个比较重要的抗病毒靶点。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种化合物及其制备方法。本专利技术所提供的化合物,其结构式如式I所示:上述式I中,X选自S或O;Y和Z独立地选自N或CH;R1为C3-C6环烷基,如环丙基、环戊基或环己基。具体地,所述式I所示化合物为下述化合物:上述式I所示化合物药学上可接受的盐或水合物也属于本专利技术的保护范围。其中,所述盐为无机酸盐或有机酸盐。所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐:盐酸、硫酸和磷酸。所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐:乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸。本专利技术所提供的式I所示化合物是按照包括下述步骤的方法制备得到的:在缚酸剂存在下,将式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物进行反应,得到式I所示化合物;上述式Ⅲ中,R1为C3-C6环烷基,如环丙基、环戊基或环己基。上述式Ⅳ中,L表示离去基团如Cl、Br、I、OTos(对甲苯磺酰氧基)或OTf(三氟甲磺酸基);X选自S或O;Y和Z独立地选自N或CH。上述方法中,所述缚酸剂为有机胺,如N,N-二异丙基乙胺。所述缚酸剂与式Ⅳ所示化合物的摩尔比为1.5-1:1,如1.1:1。所述式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物的摩尔比为1:1-1.5。所述反应的温度为100℃-150℃,所述反应的时间为1h-5h。本专利技术的另一个目的是提供式I所示化合物及其药学上可接受的盐或水合物的用途。本专利技术所提供的式I所示化合物及其药学上可接受的盐或水合物的用途是其在下述方面的应用:1)在制备JAK/STAT3磷酸化抑制剂中的应用;2)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用;3)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用;4)在制备预防和/或治疗炎症药物中的应用;5)在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用;6)在制备预防和/或治疗病毒感染药物中的应用。所述真核生物为哺乳动物;所述肿瘤细胞为癌细胞;所述癌细胞可为血液肿瘤细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、横纹肌瘤细胞、宫颈癌细胞、前列腺癌细胞或神经胶质瘤细胞。所述癌细胞具体可为人肝胚细胞瘤细胞株HepG2、人肺癌细胞株A549、人恶性胚胎横纹肌瘤细胞RD和人宫颈癌细胞株HeLa。所述肿瘤为癌;所述癌具体可为血液癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、横纹肌癌、前列腺癌和神经胶质瘤。所述病毒具体可为肝炎病毒、人巨细胞病毒、新城疫病毒、疱疹病毒,具体可为丙型肝炎病毒。以式I所示化合物及其药学上可接受的盐或水合物为活性成分制备的JAK/STAT3磷酸化抑制剂、真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗炎症药物、预防和/或治疗自身免疫性疾病药物或预防和/或治疗病毒感染药物也均属于本专利技术的保护范围。所述JAK/STAT3磷酸化抑制剂、真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗炎症药物、预防和/或治疗自身免疫性疾病药物或预防和/或治疗病毒感染药物中,所述式I所示化合物及其药学上可接受的盐或水合物的质量含量为0.1-90%。所述JAK/STAT3磷酸化抑制剂、真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗炎症药物、预防和/或治疗自身免疫性疾病药物或预防和/或治疗病毒感染药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织;或是被其他物质混合或包裹后导入机体。需要的时候,在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。以式I所示化合物及其药学上可接受的盐或水合物为活性成分制备的JAK/STAT3磷酸化抑制剂、真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂、预防和/或治疗肿瘤药物、预防和/或治疗炎症药物、预防和/或治疗自身免疫性疾病药物或预防和/或治疗病毒感染药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。本专利技术的积极进步效果在于:本专利技术的式I所示化合物具有优异的STAT3磷酸化抑制活性,可以用于预防和治疗肿瘤、预防和治疗炎症、预防和治疗自身免疫性疾病和预防和治疗病毒感染。附图说明图1为式Ⅱ所示化合物(SI-56)的合成路线。图2为式Ⅱ所示化合物(SI-56)的1HNMR谱。图3为化合物SI-56抑制STAT3磷酸化活性。其中,图3A为化合物SI-56抑制组成型STAT3磷酸化的活性,图3B为化合物SI-56抑制IL-6诱导型STAT3磷酸化的活性。图4为化合物SI-56在HepG2,A549,RD和HeLa细胞上的细胞毒性。图5为化合物SI-56抑制含荧光素酶报告基因的2a型HCVcc的体外感染。图6为化合物SI-56抑制HCV复制子。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行说明,但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法;下述实施例中所用的试剂、生物材料等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。实施例1、式Ⅱ所示化合物(SI-56)的制备按照图1所示的合成路线制备式Ⅱ所示化合物(SI-56)。第一步:250ml反应瓶中依次加入50g2-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯(SM1),65.6g醋酸甲脒和125ml乙二醇单甲醚,加热到120℃左右,回流3小时送检,原料反应完毕。冷却至室温,次日过滤,滤饼用水洗三次,烘干得产品(CP0763A)45g。Yield:94%。第二步:250ml单口瓶中加本文档来自技高网
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一种JAK/STAT3磷酸化抑制剂及其制备方法与用途

【技术保护点】
式I所示化合物或其药学上可接受的盐或水合物:式I中,X选自S或O;Y和Z独立地选自N或CH;R1为C3‑C6环烷基。

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐:式I中,X选自S或O;Y和Z独立地选自N或CH;R1为C3-C6环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:所述式I所示化合物为下述化合物:3.一种制备权利要求1或2所述的化合物的方法,包括下述步骤:在缚酸剂存在下,将式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物进行反应,得到式I所示化合物;式Ⅲ中,R1为C3-C6环烷基;式Ⅳ中,L表示离去基团;X选自S或O;Y和Z独立地选自N或CH。4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:所述离去基团选自下述任意一种:Cl、Br、I、对甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酸基。5.根据权利要求3或4所述的方法,其特征在于:所述缚酸剂为有机胺;所述缚酸剂与式Ⅳ所示化合物的摩尔比为1.5-1:1;所述式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物的摩尔比为1:1-1.5;所述反应的温度为100℃-150℃,所述反应的时间为1h-5h。6.权利要求1或2所述的化合物及其...

【专利技术属性】
技术研发人员:杨威牛玉强
申请(专利权)人:杨威牛玉强
类型:发明
国别省市:北京;11

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