吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物制造技术

技术编号:11596585 阅读:81 留言:0更新日期:2015-06-12 06:56
一种化合物,其选自A、B和C、以及其盐和溶剂化物,以及其与细胞结合剂的结合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂(吡咯并苯并二氮杂卓,pyrrolobenzodiazepines)(PBD),尤其是这样的吡咯并苯并二氮杂其具有不稳定的C2保护基团,形式为与细胞结合剂的接头。
技术介绍
吡咯并苯并二氮杂一些吡咯并苯并二氮杂(PBD)具有识别和键合于DNA的特定序列的能力;优选的序列是PuGPu。第一PBD抗肿瘤抗生素,安曲霉素(antramycin),发现于1965年(Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965);Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。自那以后,已报道许多天然存在的PBD,以及已开发用于各种类似物的10种以上的合成路线(Thurston,et al.,Chem.Rev.1994,433-465(1994);Antonow,D.and Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011 111(4),2815-2864)。家族成员包括修道院霉素(abbeymycin)(Hochlowski,et al.,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(chicamycin)(Konishi,et al.,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487;Thurston,et al.,Chem.Brit.,26,767-772(1990);Bose,et al.,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto,et al.,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素A和B(Takeuchi,et al.,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa,et al.,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、prothracarcin(Shimizu,et al,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982);Langley and Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(DC-102)(Hara,et al.,J.Antibiotics,41,702-704(1988);Itoh,et al.,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、矛霉素(sibiromycin)(Leber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))和托马霉素(tomamycin)(Arima,et al.,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD具有以下一般结构(通式结构):它们的不同之处在于在它们的芳族A环和吡咯并C环中取代基的数量、类型和位置,以及在于C环的饱和度。在B环中,在N10-C11位置,其是负责烷基化DNA的亲电中心,存在亚胺(N=C)、甲醇胺(NH-CH(OH))、或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))。所有已知的天然产物在手性C11a位置处具有(S)-构型,当从C环向着A环观看时,其为它们提供右手扭转。这给予它们适当的的三维形状,用于与B型DNA的小沟的相似的螺旋性(同螺旋性),从而导致在结合位点处的滑动配合(snug fit)(Kohn,In Antibiotics III.Springer-Verlag,New York,pp.3-11(1975);Hurley and Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟(minor groove)中形成加合物的能力使得它们能够干扰DNA加工,因而使得它们可以用作抗肿瘤剂。描述了特别有利的吡咯并苯并二氮杂化合物:Gregson et al.(Chem.Commun.1999,797-798)作为化合物1,以及Gregson et al.(J.Med.Chem.2001,44,1161-1174)作为化合物4a。此化合物,还被称为SG2000,被示于以下:WO 2007/085930描述了二聚体PBD化合物的制备,其中上述二聚体PBD化合物具有连接基团,用于连接于细胞结合剂,如抗体。接头存在于连接二聚体的单体PBD单元的桥中。在WO 2011/130613和WO 2011/130616中,本专利技术人已经描述了二聚体PBD化合物,其具有连接基团,用于连接于细胞结合剂,如抗体。在这些化合物中的接头经由C2位置连接于PBD核心,并通常通过在连接基团上的酶的作用被切割。抗体-药物结合物(conjugate)抗体疗法已建立用于靶向治疗患有癌症、免疫疾病和和血管生成疾病的患者(Carter,P.(2006)Nature Reviews Immunology 6:343-357)。抗体-药物结合物(ADC),即免疫结合物,用于局部递送细胞毒性剂或细胞抑制剂,即药物以在癌症的治疗中杀死或抑制肿瘤细胞的应用,靶向递送药物部分到肿瘤,以及在其中的细胞内积累,而这些非结合(nonconjugated)药剂的全身给予可以导致不可接受水平的对正常细胞的毒性(Xie et al(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3):281-291;Kovtun et al(2006)Cancer Res.66(6):3214-3121;Law et al(2006)Cancer Res.66(4):2328-2337;Wu et al(2005)Nature Biotech.23(9):1137-1145;Lambert J.(2005)Current Opin.in Pharmacol.5:543-549;Hamann P.(2005)Expert Opin.Ther.Patents15(9):1087-1103;Payne,G.(2003)Cancer Cell 3:207-212;Trail et al(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328-337;Syrigos and Epenetos(1999)Anticancer Research 19:605-614)。因而寻求具有最小毒性的最大疗效。设计和完善ADC的努力已集中于单克隆抗体(mAb)的选择性、药物作用机制、药物连接、药物/抗体比率(负载)、和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物,选自A:以及其盐和溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.12 US 61/712,9241.一种化合物,选自A:
以及其盐和溶剂化物。
2.一种化学式ConjA、ConjB或ConjC的结合物:
其中CBA表示细胞结合剂。
3.根据权利要求2所述的结合物,其中,所述细胞结合剂是抗体或其
活性片段。
4.根据权利要求3所述的结合物,其中,所述抗体或抗体片段是针对
肿瘤相关抗原的抗体或抗体片段。
5.根据权利要求3所述的结合物,其中,所述抗体或抗体片段是抗体,
所述抗体结合于一种或多种肿瘤相关抗原或细胞表面受体,所述肿
瘤相关抗原或细胞表面受体选自(1)-(88):
(1)BMPR1B;
(2)E16;
(3)STEAP1;
(4)0772P;
(5)MPF;
(6)Napi3b;
(7)Sema 5b;
(8)PSCA hlg;
(9)ETBR;
(10)MSG783;
(11)STEAP2;
(12)TrpM4;
(13)CRIPTO;
(14)CD21;
(15)CD79b;
(16)FcRH2;
(17)HER2;
(18)NCA;
(19)MDP;
(20)IL20R-α;
(21)短小蛋白聚糖;
(22)EphB2R;
(23)ASLG659;
(24)PSCA;
(25)GEDA;
(26)BAFF-R;
(27)CD22;
(28)CD79a;
(29)CXCR5;
(30)HLA-DOB;
(31)P2X5;
(32)CD72;
(33)LY64;
(34)FcRH1;
(35)IRTA2;
(36)TENB2;
(37)PSMA–FOLH1;
(38)SST;
(38.1)SSTR2;
(38.2)SSTR5;
(38.3)SSTR1;
(38.4)SSTR3;
(38.5)SSTR4;
(39)ITGAV;
(40)ITGB6;
(41)CEACAM5;
(42)MET;
(43)MUC1;
(44)CA9;
(45)EGFRvIII;
(46)CD33;
(47)CD19;
(48)IL2RA;
(49)AXL;
(50)CD30-TNFRSF8;
(51)BCMA-TNFRSF17;
(52)CT Ags–CTA;
(53)CD174(Lewis Y)-FUT3;
(54)CLEC14A;
(55)GRP78–HSPA5;
(56)CD70;
(57)干细胞特异性抗原;
(58)ASG-5;
(59)E...

【专利技术属性】
技术研发人员:菲利普·威尔逊·霍华德
申请(专利权)人:斯皮罗根有限公司
类型:发明
国别省市:瑞士;CH

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