维格列汀降解杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮和2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的制备方法。该方法使用维格列汀作为起始物料，经过高温降解、柱层析分离得到2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮，再经与水反应和柱分离得到2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。本发明专利技术的有益效果：本发明专利技术制备出了纯度大于97％的维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮和2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的标准品。

【技术实现步骤摘要】
维格列汀降解杂质的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，涉及维格列汀两个降解杂质的制备方法。
技术介绍
维格列汀(Vildagliptin)是瑞士诺华公司(Novartis)开发的一种二肽基酶Ⅳ型(DPPⅣ)抑制剂，可用来治疗2型糖尿病。2007年9月被欧盟批准上市，2011年在中国上市。该药的主要成分为1-[2-(3-羟基-金刚烷-1-氨基)-乙酰基]吡咯烷-2(S)-腈。在维格列汀的质量标准中，有两个降解杂质，分别为：2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。其中，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的结构式如下所示：其中，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的结构式如下所示：为了更好地对维格列汀的质量研究，非常有必要得到这两个杂质的标准品。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到维格列汀的质量及安全性。对于维格列汀杂质的合成意义重大，它可以用于维格列汀生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高维格列汀的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供维格列汀在降解过程中所产生的两种杂质，通过对这两种杂质的进一步研究，可以更好的控制维格列汀的质量，提高药品的安全性。本专利技术所述的维格列汀的两种杂质，分别为：2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。本专利技术的另一个目的在于提供维格列汀的两种杂质的制备方法。本专利技术所述杂质之一，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮，是以维格列汀作为起始物料，经过高温降解、柱层析分离得到的，在上述杂质的基础上，再经与水反应和柱分离得到本专利技术另一杂质，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。本专利技术所述杂质的制备方法，包括以下步骤：(a)维格列汀在有机溶剂中加热反应制备杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮粗品；(b)将上步所得粗品经过柱层析分离得到杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮纯品；(c)将上步所得2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮与水反应得到杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮粗品；(d)将上步粗品经柱层析分离得到杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮纯品。其中步骤(a)的有机溶剂选自：二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上混合。其中步骤(a)的反应温度为135～140℃。其中步骤(a)的反应时间为8～12h。其中步骤(b)的柱层析方法为：(1)将粗品溶液加适量硅胶，蒸干以拌样，(2)选择10-20倍于样品量的硅胶作为固定相，(3)选择二氯甲烷/甲醇的混合溶液作为流动相。其中步骤(c)的反应温度为85～95℃。其中步骤(c)的反应时间为2h。其中步骤(d)的柱层析方法为：(1)将粗品溶液加适量硅胶，蒸干以拌样，(2)选择20-30倍于样品量的硅胶作为固定相，(3)选择二氯甲烷/甲醇的混合溶液作为流动相。具体的，本专利技术所述杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的制备方法，包括以下步骤：(1)维格列汀高温降解将维格列汀加入至10-30体积倍量的二甲苯中，搅拌并加热，保温反应8～12h，待新生成的点与维格列汀点基本等大后，降温至25～30℃，搅拌后抽滤，得到2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品。(2)柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品加10-20倍体积量的二氯甲烷中溶解，加入200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状，备用；同时，将另一200～300目硅胶加入至二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，将拌好的流沙状的固体样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。优选的，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的制备方法，包括以下步骤：(1)维格列汀高温降解将10g维格列汀加入至15-20倍体积量的二甲苯中，搅拌并加热至135～140℃，保温反应8～12h，待新生成的点与维格列汀点基本等大后，降温至25～30℃，搅拌1h后抽滤，得到2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品；(2)柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮的粗产品加入到9-15倍体积量的二氯甲烷溶解，加入200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状，备用，同时，将另一200～300目硅胶加入至二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，加压将柱子压实，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮。具体的，本专利技术所述的另一杂质，2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的制备方法，包括以下步骤：(1)2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮与水反应将2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮溶于10-20倍体积量的水中，升温反应，待原料反应完毕，将溶液加异丙醇直接减压旋蒸至干，得到油状物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品，(2)柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品加15-20倍体积量的二氯甲烷中溶解，加入200～300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流沙状，备用，同时，将另一200～300目硅胶加入至二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中，将拌好的流沙状的固体的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇＝20:1的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2本文档来自技高网...

【技术保护点】
维格列汀的两个降解杂质，2‑(3‑羟基‑金刚烷‑1‑基)‑1‑亚胺基‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑4‑酮(Ⅰ)和2‑(3‑羟基‑金刚烷‑1‑基)‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1,4‑二酮(Ⅱ)：

【技术特征摘要】
1.维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的合成方法，及反应式及操作步骤如下：将1g2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮纯品溶于10ml水中，升温至85～95℃反应2h，TLC监控反应，展开剂及比例为二氯甲烷：甲醇＝1:1，待原料反应完毕，将溶液加异丙醇直接减压旋蒸至干，得到1.2g油状物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的粗产品...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾贵鹏，王俊，刘沫毅，邹江，白沙沙，
申请(专利权)人：华润赛科药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11