补体途经调节剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物：制备本发明专利技术化合物的方法及其治疗用途。本发明专利技术还提供了药理学活性剂的组合和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】补体途经调节剂及其用途专利
本专利技术涉及在患有与补体旁路途径活化相关的病症和疾病、例如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和相关眼科疾病的患者中抑制补体旁路途径、特别是涉及抑制因子D。专利技术背景补体系统是先天免疫系统的具有决定性的组成部分，包括一组通常以非活性状态存在的蛋白质。这些蛋白质以三个活化途径被组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers,ClinicalImmunology:PrinciplesandPractice,编辑R.R.Rich,MosbyPress；1996,363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组份能活化这些途径，从而导致被称为C3-转变酶和C5-转变酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能被与配体复合的C-反应蛋白的结合和被许多病原体(包括革兰氏阳性细菌)以抗体-非依赖性方式被活化。旁路途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被活化。由于因子D在人中的血浆浓度非常低(约1.8μg/mL)，并且已显示其是补体旁路途径活化的限制酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人,NewEng.J.Med.,1985；312:395-401)，所以因子D可以是抑制补体途径的这种扩增的适合靶点。黄斑变性是一个临床术语，其用于描述一族疾病，所述疾病特征在于与布鲁赫膜、脉络膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常相关的中央视力的进行性损失。在视网膜的中央是黄斑，其直径约1/3至1/2cm。由于锥密度较高以及由于神经节细胞与感光细胞的比高，黄斑提供了详细的视觉，特别是在中央(窝)。血管、神经节细胞、内核层和细胞以及丛状层均被侧向移位(而非静止在感光细胞上面)，从而使得光具有更直接的路径到锥。在视网膜下面是脉络膜(葡萄膜的一部分)和视网膜色素上皮(RPE)，其在神经视网膜与脉络膜之间。脉络膜血管为视网膜及其视细胞提供营养。年龄相关性黄斑变性(AMD)—黄斑变性的最普遍形式—与视野中央部分视敏度的进行性损失相关，在色觉方面有改变，并且暗适应和敏感性异常。AMD的两种主要临床表现已经被描述为干性或萎缩性形式以及新生血管性或渗出性形式。干性形式与中央视网膜或黄斑(其是用于诸如阅读、驾驶或识别面部等活动的良好视力所需要的)的萎缩性细胞死亡相关。这些AMD患者中约10-20％进展到被称为新生血管性AMD(也称为湿性AMD)的AMD的第二种形式。新生血管性AMD特征在于黄斑下血管的异常生长和血管渗漏，从而导致视网膜移位、出血和瘢痕形成。这导致在数周至数年的时间中视力衰退。新生血管性AMD病例源于中期或晚期干性AMD。新生血管性形式占AMD造成的法定盲的85％。在新生血管性AMD中，由于异常血管渗漏出流体和血液，形成瘢痕组织，其破坏中央视网膜。新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，被称为脉络膜新血管形成(CNV)。对新脉络膜血管的发病机制知之甚少，但是诸如炎症、局部缺血和局部产生血管生成因子(angiogenicfactor)等因素被认为是重要的。已经公开的研究表明，在小鼠激光模型中CNV是由补体活化导致的(BoraP.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。人遗传证据显示补体系统、特别是旁路途径参与年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机制。已经发现AMD与补体因子H(CFH)(EdwardsAO等人,补体因子H多态性与年龄相关性黄斑变性(ComplementfactorHpolymorphismandage-relatedmaculardegeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):421-4；HagemanGS等人,补体调节基因因子H的常见单元型(HF1/CFH)使个体易于罹患年龄相关性黄斑变性(AcommonhaplotypeinthecomplementregulatorygenefactorH(HF1/CFH)predisposesindividualstoage-relatedmaculardegeneration).ProcNatlAcadSciUSA.2005年5月17日；102(20):7227-32；HainesJL等人,补体因子H变型增加年龄相关性黄斑变性的风险(ComplementfactorHvariantincreasestheriskofage-relatedmaculardegeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):419-21；KleinRJ等人,年龄相关性黄斑变性中的补体因子H多态性(ComplementfactorHpolymorphisminage-relatedmaculardegeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；LauLI等人,补体因子H基因的Y402H多态性与中国患者的新生血管性年龄相关性黄斑变性的联系(AssociationoftheY402HpolymorphismincomplementfactorHgeneandneovascularage-relatedmaculardegenerationinChinesepatients).InvestOphthalmolVisSci.2006年8月；47(8):3242-6；SimonelliF等人,补体因子H蛋白的p.402Y>H多态性是意大利人群的年龄相关性黄斑变性的风险因子(Polymorphismp.402Y>HinthecomplementfactorHproteinisariskfactorforagerelatedmaculardegenerationinanItalianpopulation).BrJOphthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；和ZareparsiS等人,补体因子H在1q32处的Y402H变型与年龄相关性黄斑变性的强联系(StrongassociationoftheY402HvariantincomplementfactorHat1q32withsusceptibilitytoage-relatedmaculardegeneration).AmJHumGenet.2005年7月；77(1):149-53.)、补体因子B(CFB)和补体C2(GoldB等人,因子B(BF)和补体组分2(C2)基因的变异与年龄相关性黄斑变性相关(VariationinfactorB(BF)andcomplementcomponent2(C2)genesisassociatedwithage-relatedmaculardegeneration).NatGenet.2006年4月；38(4):458-62和JakobsdottirJ等人,年龄相关性黄斑病变中的C2和CFB基因和具有CFH和LOC387715基因的关节作用(C2andC本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其盐：其中A是选自以下的基团：其中Z1是C(R1)或N；Z2是C(R2)或N；Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中至少一个不是N；R1选自氢、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤代C‑C6烷基、卤代C‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1‑C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1‑C6烷氧基羰基、‑C(NRA)NRCRD、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基氧基，其中烷基、烯基、烷氧基和烯基氧基各自是未被取代的或被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、四唑、C1‑C4烷氧基、C1‑C4卤代烷氧基、CO2H、C1‑C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选被取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基和CO2H；R4选自氢、卤素和C1‑C6烷基；R5是C1‑C4烷基、羟基C1‑C4烷基、卤代C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基C1‑C4烷基、氨基、甲基氨基；X1是CR9R22或硫；X2是CR7R8、氧、硫、N(H)或N(C1‑C6烷基)，其中X1和X2中至少一个是碳；或X1和X2结合在一起形成式–C(R7)＝C(H)‑或–C(R7)＝C(C1‑C4烷基)‑的烯烃，其中C(R7)与X3连接；X3是(CR6R21)q或N(H)，其中q是0、1或2，其中X3是CR6R21或(CR6R21)2，此时X1或X2是硫或者X2是氧；或X2和X3结合在一起是–N＝C(H)–或–N＝C(C1‑C4烷基)–，其中C(H)或C(C1‑C4烷基)与X1连接；R6选自氢和C1‑C6烷基；R7是氢、卤素、羟基、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷氧基；R8是氢、卤素、羟基、叠氮基、氰基、COOH、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6卤代烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基或被NRARB、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1‑C4烷基)取代的C1‑C6烷基；R9选自氢、羟基、卤素、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1‑C6烷基、N(H)C(O)OC1‑C6烷基和OC(O)NRCRD，其中烷基、烷氧基、烯基和炔基取代基各自可以被0、1或2个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和NRARB；R20是氢或C1‑C6烷基；R21选自氢、苯基和C1‑C6烷基，其中所述烷基是未被取代的或被羟基、氨基、叠氮基和NHC(O)C1‑C6烷基取代；R22选自氢、卤素、羟基、氨基和C1‑C6烷基；CR7R8结合在一起形成螺环3至6元碳环，其被0、1或2个独立地选自卤素和甲基的取代基取代；或R7和R8结合在一起形成环外的亚甲基(＝CH2)；R7和R22或R8和R9结合在一起形成环氧环或3至6元碳环环系，所述碳环被0、1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1‑C4烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1‑C4烷基；R6和R7或R8和R21结合在一起形成稠合的3元碳环环系，其被0、1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1‑C4烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1‑C4烷基；R20和R22结合在一起形成稠合的3元碳环环系；R9和R21结合在一起形成1至3个碳的亚烷基连接基；R7和R20结合在一起形成1至3个碳的亚烷基连接基；Z是N或CR16；W1是价键或CR17R18；W2是价键或CH2；W3是CR12R13；或W3是氧，此时(a)W1或W2都不是价键，且m是1，或(b)W1是价键，W2是CH2，且m是2；R10选自氢、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、卤素、羟基C1‑C4烷基、卤代C1‑C4烷基、卤代C1‑C4烷氧基、CO2C1‑C4烷基和C(O)NH2；R11选自氢、C1‑C4烷基、卤代C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、羟基和卤素；或CR10R11...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.28 US 61/665,479;2013.03.07 US 61/774,2291.式(II)的化合物或其盐：其中A是选自以下的基团：Z1是C(R1)或N；Z2是C(R2)或N；Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中至少一个不是N；R1选自氢和C1-C6烷基；R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷氧基是未被取代的或被至多4个取代基取代，所述取代基选自苯基和具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，所述杂芳基选自2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基；R4是氢；R5是C1-C4烷基或氨基；R6是氢；R7是氢或氟；R8是氢或羟基甲基；R9是氢或甲氧基；或R6和R7结合在一起形成环丙烷环；或R8和R9结合在一起形成环丙烷环；Z是N或CR16；W1是价键或CR17R18；W2是价键或CH2；R10选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CO2C1-C4烷基和C(O)NH2；R11选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基和卤素；或CR10R11结合在一起形成具有3至6个环碳原子的螺环碳环；R12和R13独立地选自氢、C1-C4烷基和卤素；R14和R15独立地选自氢和C1-C4烷基；R16是氢、任选被羟基取代的C1-C4烷基；R17是氢或氟；R18是氢或氟；或CR17R18-CR10R11结合在一起形成式–C(R18)＝C(R11)-的乙烯基；m是0、1或2。2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物是式(III)或(IV)的化合物：其中：Z1是C(R1)或N；Z2是C(R2)或N；Z3是C(R3)；R1选自氢和C1-C6烷基；R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷氧基是未被取代的或被至多4个2-、4-或5-嘧啶基取代；R4是氢；R5是C1-C4烷基或氨基；R6是氢；R7是氢或氟；R8是氢或羟基甲基；R9是氢或甲氧基；或R6和R7结合在一起形成环丙烷环；或R8和R9结合在一起形成环丙烷环；Z是N或CR16；W1是价键或CR17R18；W2是价键或CH2；R10选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CO2C1-C4烷基和C(O)NH2；R11选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基和卤素；或CR10R11结合在一起形成具有3至6个环碳原子的螺环碳环；R12和R13独立地选自氢、C1-C4烷基和卤素；R14和R15独立地选自氢和C1-C4烷基；R16是氢、任选被羟基取代的C1-C4烷基；R17是氢或氟；R18是氢或氟；或CR17R18-CR10R11结合在一起形成式–C(R18)＝C(R11)-的乙烯基；m是0或1。3.权利要求1的化合物或其盐，其中Z1、Z2和Z3中至少两个不是N。4.权利要求2的化合物或其盐，其中Z1、Z2和Z3中至少两个不是N。5.权利要求1-4中任意一项的化合物或其盐，其中R4是氢。6.式(II)的化合物或其盐，其中A是选自以下的基团：Z1是N或CR1；Z2是N或CR2，其中Z1和Z2中至少一个不是N；Z3是CR3；R1是氢或C1-C4烷基；R2选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；R3选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，其中所述烷氧基任选被吡啶基或嘧啶基取代；R4是氢；且R5是氨基或C1-C4烷基，且R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、Z、W1、W2、m如权利要求1中所定义。7.权利要求1-4和6中任意一项的化合物或其盐，其中R6和R7结合在一起形成环丙烷环；R8是氢或羟基甲基；且R9是氢。8.权利要求1-4和6中任意一项的化合物或其盐，其中R6和R7是氢；且R8和R9结合在一起形成环丙烷环。9.权利要求1-4和6中任意一项的化合物或其盐，其中R6和R8是氢；R7是氟；且R9是氢或甲氧基。10.权利要求1-4和6中任意一项的化合物或其盐，其中W1是CH2，且W2是价键或CH2。11.权利要求1-4和6中任意一项的化合物或其盐，其中R10选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和卤代C1-C4烷基；R11选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素；或CR10R11结合在一起形成螺环环丙基；R12和R13是氢；且R14和R15独立地选自氢和C1-C4烷基。12.权利要求1-4和6中任意一项的化合物，其中Z是N。13.权利要求1-4和6中任意一项的化合物，其中Z是CH。14.式(V)或(VI)的化合物或其盐：其中Z1是CH或N；Z2是CR2或N；R2是氢、C1-C4烷基或卤素；R3是氢、C1-C4烷基或嘧啶基甲氧基；R5是甲基或氨基；R8是氢或羟基甲基；R10是C1-C4烷基、卤素或三氟甲基；R11是氢、卤素、C1-C4烷基或甲氧基；或R10和R11一起形成螺环丙基；R14是氢、羟基、C1-C4烷基或甲氧基；R17是氢；或CHR17CR10R11结合在一起形成式CH＝CR11的乙烯基，Z是N或CR16，R16是氢、任选被羟基取代的C1-C4烷基。15.化合物或其盐，其中所述化合物选自：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-环丁基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二甲基-环丙基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氟-环丙基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,2S)-2-氟-环丙基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3,5-三甲基-环己基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3,5,5-四甲基-环己基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二氟-环丁基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二氟-环己基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(1-羟基甲基-环己基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(4,4-二氟-环己基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3R)-3-氨基甲酰基-环戊基)-酰胺；(1R,3R)-3-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-氨基)-环戊烷甲酸甲酯；(1R,3S)-3-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-氨基)-环己烷甲酸甲酯；(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-环己基酰胺；(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(S)-环己-2-烯基酰胺；(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(1S,3R)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基]-酰胺}；(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基]-酰胺}；(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(1S,3S)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基]-酰胺}；(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(1R,3R)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-环己基]-酰胺}；(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1R,3S)-3-甲氧基-环己基)-酰胺]；(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺]；(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1R,3S)-3-乙基-环己基)-酰胺]；(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1S,3R)-3-乙基-环己基)-酰胺]；(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1R,3S)-3-甲基-环己基)-酰胺]；(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基)-酰胺]；(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[((R)-3,3-二甲基-环己基)-酰胺]；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-二甲基-哌啶-1-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-二甲基-哌啶-1-基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-哌啶-1-基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-羟基-3-三氟甲基-环己基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(反式-3-三氟甲氧基-环己基)-酰胺；1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-(反式-3-三氟甲氧基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2,2-二氟-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-2,2-二氟-环己基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氟-环己基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-环己-2-烯基)-酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲氧基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-甲氧基-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3S)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3R)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3R)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-3-甲氧基-环己基)-酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲氧基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1S,3R)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；5-甲基-1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-三氟甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((1R,3S)-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-二氟-环戊基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-3,3-二甲基-环己基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·阿尔特曼，U·霍美尔，E·L·J·洛蒂瓦，J·K·麦鲍姆，N·奥斯特曼，J·奎安卡德，S·A·兰德尔，A·伍尔佩蒂，S·弗洛尔，O·罗格尔，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH