CCR2的稠合环戊基拮抗剂制造技术

本发明专利技术包括式(I)的化合物。其中：R0、R1、R2、R3、R4、R5和A如说明书中定义。本发明专利技术还包括预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是II型糖尿病、肥胖症和哮喘。本发明专利技术还包括通过施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CCR2的稠合环戊基拮抗剂
本专利技术涉及取代的稠合环戊基化合物、其药物组合物及其使用方法，所述取代的稠合环戊基化合物为趋化性细胞因子受体2(CCR2)的拮抗剂。更具体而言，所述CCR2拮抗剂是可用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病的化合物。本专利技术还涉及((3aS,5S,6aR)-5-(((3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-3a-基)(3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲酮的结晶琥珀酸盐，含有所述盐的药物组合物和所述盐在治疗障碍例如II型糖尿病、肥胖症和哮喘中的用途。本专利技术还涉及用于制备所述结晶琥珀酸盐的新方法。
技术介绍
CCR2是GPCR受体家族的成员(统称为趋化因子受体)，由单核细胞和记忆性T-淋巴细胞表达。CCR2信号级联放大涉及磷脂酶(PLCβ2)、蛋白激酶(PKC)和脂类激酶(PI-3激酶)的激活。趋化性细胞因子(即趋化因子)是相对较小的蛋白质(8-10kD)，其刺激细胞的迁移。根据第一个高度保守的半胱氨酸和第二个高度保守的半胱氨酸之间的氨基酸残基数将趋化因子家族分成四个亚族。单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是CC趋化因子亚族(其中CC表示第一个半胱氨酸和第二个半胱氨酸相邻的亚族)的成员，并且与细胞表面趋化因子受体2(CCR2)结合。MCP-1是强效的趋化因子，其在结合至CCR2后可介导单核细胞和淋巴细胞向炎症位点迁移(即趋化性)。MCP-1还由心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞、肾小球膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞等表达。在单核细胞进入炎性组织并分化成巨噬细胞后，单核细胞分化提供数种促炎性调节剂的第二来源，所述调节剂包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-8(CXC趋化因子亚族的成员，其中CXC表示在第一个半胱氨酸和第二个半胱氨酸之间的一个氨基酸残基)、IL-12、花生四烯酸代谢物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基质金属蛋白酶和补体成分。慢性炎性疾病的动物模型研究已证明通过拮抗剂抑制MCP-1和CCR2之间的结合抑制了炎性应答。MCP-1和CCR2之间的相互作用已牵涉(参见RollinsBJ,Monocytechemoattractantprotein1:apotentialregulatorofmonocyterecruitmentininflammatorydisease,Mol.Med.Today,1996,2:198；和DawsonJ等人，Targetingmonocytechemoattractantprotein-1signalingindisease,ExpertOpin.Ther.Targets,2003Feb.7(1):35-48)炎性疾病病理例如牛皮癣、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化、克罗恩氏病、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌(staphylococcia)感染、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌病、心肌梗死、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌。单核细胞迁移由MCP-1拮抗剂(MCP-1的抗体或可溶性失活片段)抑制，其已显示出抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。MCP-1和CCR2敲除(KO)小鼠均已证明显著减少了单核细胞向炎性病变处的浸润。此外，这种KO小鼠可抵抗实验性过敏性脑脊髓炎(EAE，一种人MS模型)、蟑螂过敏原诱导的哮喘、动脉硬化症和葡萄膜炎的发展。类风湿性关节炎和克罗恩氏病患者在用TNF-α拮抗剂(例如单克隆抗体和可溶性受体)以与MCP-1表达及浸润性巨噬细胞数量减少相关的剂量治疗期间得以改善。MCP-1已牵涉于季节性过敏性鼻炎和慢性过敏性鼻炎的发病机理中，其被发现于大多数尘螨过敏患者的鼻粘膜中。已发现MCP-1还可体外诱发组胺从嗜碱粒细胞释放。在过敏性病症期间，变应原和组胺均已显示引发(即上调)MCP-1及其他趋化因子在过敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的表达，提示这些患者中存在正反馈回路。仍然需要小分子CCR2拮抗剂来预防、治疗或改善由MCP-1诱导的单核细胞和淋巴细胞向炎性位点的迁移而导致的CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病。将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：A为O或S；R0为H或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被OH、C(1-4)烷基-(OCH2CH2)n-OCH3、OCH3、CO2H、C(O)NH2、SO2NH2或CO2C(1-4)烷基取代；n为1、2或3；R1为环己基或四氢吡喃基；其中所述环己基或四氢吡喃基可任选地被一种取代基取代，所述取代基选自：OCH3、OH、CH2CH3、-CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2和OCF3；另选地，R0和R1与它们连接的氮一起形成选自下列的环：Ra为苯基；其中所述苯基任选地被C(O)NH2、C(O)NHC(1-4)烷基、SO2NH2、C(O)N(C(1-4)烷基)2、OCH3、CO2CH3或CO2H取代；Rb为C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；R2选自H、C(1-4)烷基、环丙基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基和噻吩基；其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基或噻吩基任选地被一种取代基取代，所述取代基选自：NH2、NHC(1-3)烷基、N(C(1-3)烷基)2、C(1-3)烷基、-CN、-CH＝CH2、-CONH2、-CO2H、-NO2、-CONHC(1-4)烷基、CON(C(1-4)烷基)2、C(1-4)烷基CONH2、-NHCOC(1-4)烷基、-CO2C(1-4)烷基、CF3、SO2C(1-4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C(1-4)烷基)和-SO2N(C(1-4)烷基)2；R3为H或CH3；另选地，R3和R2与它们连接的碳一起形成R4为R5为H或CH3；另选地，R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的环：R6为CF3或OCF3；R7为CF3取代的杂芳基，前提条件是R7不为Rx为CF3、F、Cl、CN或OCH3；Ry为H、F、Cl或CF3；Rz为H或F。本专利技术还涉及式(I-S)的化合物的琥珀酸盐，也称为((3aS,5S,6aR)-5-(((3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-3a-基)(3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲酮。在本专利技术的一个实施例中，式(I-S)的化合物的琥珀酸盐是结晶的。在另一个实施例中，本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：式(I)其中：A为O或S；R0为H或C(1‑4)烷基；其中所述C(1‑4)烷基任选地被OH、C(1‑4)烷基‑(OCH2CH2)n‑OCH3、OCH3、CO2H、C(O)NH2、SO2NH2或CO2C(1‑4)烷基取代；n为1、2或3；R1为环己基或四氢吡喃基；其中所述环己基或四氢吡喃基可任选地被一种取代基取代，所述取代基选自：OCH3、OH、CH2CH3、‑CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或OCF3；另选地，R0和R1与它们连接的氮一起形成选自下列的环：和；Ra为苯基；其中所述苯基任选地被C(O)NH2、C(O)NHC(1‑4)烷基、SO2NH2、C(O)N(C(1‑4)烷基)2、OCH3、CO2CH3或CO2H取代；Rb为C(1‑4)烷基或OC(1‑4)烷基；R2选自H、C(1‑4)烷基、环丙基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基和噻吩基；其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基或噻吩基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：NH2、NHC(1‑3)烷基、N(C(1‑3)烷基)2、C(1‑3)烷基、‑CN、‑CH=CH2、‑CONH2、‑CO2H、‑NO2、‑CONHC(1‑4)烷基、CON(C(1‑4)烷基)2、C(1‑4)烷基CONH2、‑NHCOC(1‑4)烷基、‑CO2C(1‑4)烷基、CF3、SO2C(1‑4)烷基、‑SO2NH2、‑SO2NH(C(1‑4)烷基)和‑SO2N(C(1‑4)烷基)2；R3为H或CH3；另选地，R3和R2与它们连接的碳一起形成；R4为或；R5为H或CH3；另选地，R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的环：、、、和；R6为CF3或OCF3；R7为CF3取代的杂芳基，前提条件是R7不为；Rx为CF3、F、Cl、CN或OCH3；Ry为H、F、Cl或CF3；Rz为H或F。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.06 US 61/6211381.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：　式(I)其中：A为O或S；R0为H或C(1-4)烷基；其中所述C(1-4)烷基任选地被OH、C(1-4)烷基-(OCH2CH2)n-OCH3、OCH3、CO2H、C(O)NH2、SO2NH2或CO2C(1-4)烷基取代；n为1、2或3；R1为环己基或四氢吡喃基；其中所述环己基或四氢吡喃基可任选地被一种取代基取代，所述取代基选自：OCH3、OH、CH2CH3、-CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2和OCF3；另选地，R0和R1与它们连接的氮一起形成选自下列的环：、和；Ra为苯基；其中所述苯基任选地被C(O)NH2、C(O)NHC(1-4)烷基、SO2NH2、C(O)N(C(1-4)烷基)2、OCH3、CO2CH3或CO2H取代；Rb为H、C(1-4)烷基或OC(1-4)烷基；R2选自H、C(1-4)烷基、环丙基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基和噻吩基；其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基或噻吩基任选地被C(1-3)烷基取代；R3为H或CH3；另选地，R3和R2与它们连接的碳一起形成；R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的环：、、、和；R6为CF3或OCF3；R7为CF3取代的嘧啶基或吡啶基，前提条件是R7不为。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A为O或S；R0为H或C(1-4)烷基，其中所述C(1-4)烷基任选地被OH、C(1-4)烷基(OCH2CH2)nOCH3或OCH3取代；n为1、2或3；R1为环己基、1-甲氧基环己-2-基、四氢吡喃-4-基或3-甲氧基四氢吡喃-4-基；另选地，R0和R1与它们连接的氮一起形成选自下列的环：和；Ra为苯基；其中所述苯基任选地被C(O)NH2、C(O)NHCH3、SO2NH2、C(O)N(CH3)2、OCH3、CO2CH3或CO2H取代；R2为H、C(1-4)烷基、环丙基、环己基、噻唑-2-基、1-甲基-咪唑-2-基、1-甲基-吡唑-5-基或苯基；R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的环：、、、和；R6为CF3或OCF3；R7为、、、或。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A为O或S；R0为H、CH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2-(OCH2CH2)3-OCH3或CH2CH2OCH3；R1为四氢吡喃-4-基或3-甲氧基四氢吡喃-4-基；另选地，R0和R1与它们连接的氮一起形成选自下列的环：和；Ra为苯基；其中所述苯基任选地被C(O)N(CH3)2、OCH3或CO2H取代；R4和R5与它们连接的氮一起形成选自下列的环：、、、、和；R6为CF3或OCF3；R7为、或。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A为O。5.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：6.权利要求1的化合物，其为或。7.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为。8.一种式(I-S)的化合物的琥珀酸盐　(I-S)。9.根据权利要求8所述的盐，其中所述盐是结晶的。10.根据权利要求8所述的盐，其中所述盐呈结晶水合物的形式；并且其中所述水合物含有0.6摩尔水/摩尔式(I-S)的化合物。11.根据权利要求8所述的盐，其中所述盐呈结晶水合物的形式；并且其中所述盐是吸湿性的。12.根据权利要求8所述的盐，其中所述盐是结晶的并表现出通过DSC测量的158℃的峰值熔融温度。13.一种式(I-S)的化合物的结晶琥珀酸盐　(I-S)，所述式(I-S)的化合物的结晶琥珀酸盐包含11.27、13.87、19.22和22.01°2θ的X射线粉末衍射峰值。14.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。15.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。16.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混合。17.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至13中任一项所述的盐用于制备在对其有需要的受试者中预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病的药物的用途。18.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至13中任一项所述的盐用于制备在对其有需要的受试者中预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的药物的用途，其中所述综合征、障碍或疾病与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关，或者是伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症。19.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至13中任一项所述的盐用于制备在对其有需要的受试者中预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病的药物的用途，其中所述CCR2介导的综合征、障碍或疾病选自：慢性阻塞性肺病(COPD)、眼部障碍、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关...

【专利技术属性】
技术研发人员：S布拉努姆，NE法兹，FA康，M雷曼，RK鲁斯塞尔，Z隋，CA特勒哈，MP温特斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE