吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途制造技术

本发明专利技术提供式I化合物：本发明专利技术化合物的制备方法及其用作补体旁路调节剂用于治疗眼科疾病的治疗用途。本发明专利技术还提供了药理学活性剂的组合和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途专利
本专利技术涉及在罹患与补体旁路途径激活相关的病症和疾病、如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病和相关眼科疾病的患者中抑制补体旁路途径、特别是抑制因子D。专利技术背景补体系统是先天免疫系统的至关重要的组件，并包括一组通常处于非活化状态的蛋白质。这些蛋白质以三种激活途径组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers，ClinicalImmunology：PrinciplesandPractice(临床免疫学：原理和实践)，R.R.Rich编辑，MosbyPress；1996，363-391)。来自微生物、抗体或细胞组分的分子可以激活这些途径，导致形成称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合体。经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过抗原-抗体复合体的形成被激活。其也可以通过与配体复合的C-反应性蛋白质的结合和通过许多病原体(包括革兰氏阴性细菌)以不依赖于抗体的方式被激活。旁路途径是镁依赖性的级联，其通过某些易感表面(例如酵母和细菌的细胞壁多糖，及某些生物高分子材料)上C3的沉积和活化被激活。因为因子D在人体血浆中的浓度非常低(约1.8μg/mL)，并且已显示其是补体旁路途径激活的限速酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人.，NewEng.J.Med.，1985；312:395-401)，所以因子D可以是抑制补体途径的这种放大效应的适合靶点。黄斑变性是用于描述一族疾病的临床术语，其特征是中央视觉的进行性损失，这种损失与布鲁赫膜(Bruch’smembrane)、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常有关。黄斑位于视网膜中央，直径约为1/3至1/2cm。由于具有更高的视锥细胞密度，且由于神经节细胞相对于感光细胞的比例高，黄斑可产生精细视觉，特别是在黄斑中心(中心凹)。血管、神经节细胞、内核层及细胞和丛状层都被移位至侧面(而非停留在感光细胞之上)，因此使光线更直接地到达视锥。视网膜下面是作为葡萄膜一部分的脉络膜，以及视网膜色素上皮(RPE)(其位于神经视网膜和脉络膜之间)。脉络膜血管为视网膜及其视细胞提供营养。年龄相关性黄斑变性(AMD)是最常见的黄斑变性，这类疾病通常与视野中心部的视敏度的进行性损失、色觉的变化及异常的暗适应和敏感性相关。AMD的两种主要临床表现已被描述为有干性或萎缩性形式和新生血管性或渗出性形式。所述干性形式与中央视网膜或黄斑的萎缩性细胞死亡有关，中央视网膜或黄斑是如阅读、驾车或脸部识别等活动中使用的精细视觉所需要的。这些AMD患者中约有10-20％发展为AMD的第二种形式，其称为新生血管性AMD(也称为湿性AMD)。新生血管性AMD特征为黄斑下血管的异常生长及血管渗漏，导致视网膜异位、出血和瘢痕形成。这在数周至数年内导致视力衰退。新生血管性AMD病例源自中期或晚期干性AMD。归因于AMD的法定盲病例的85％都是新生血管性形式引起。在新生血管性AMD中，由于异常的血管渗漏液体及血液，形成了破坏中央视网膜的瘢痕组织。新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，且被称为脉络膜新血管形成(CNV)。虽然对新的脉络膜血管的发病机制了解很少，但认为如炎症、缺血及血管生成因子的局部生成的因素是重要的。已发表的研究表明：在小鼠激光模型中CNV由补体激活引起(BoraP.S.，J.Immunol.2005；174；491-497)。人类遗传学证据暗示，在年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机制中涉及补体系统、特别是旁路途径。已发现AMD和以下各项之间有明显的联系：补体因子H(CFH)中的多态现象(EdwardsAO等人，ComplementfactorHpolymorphismandage-relatedmaculardegeneration，Science.2005年4月15日；308(5720):421-4；HagemanGS等人，Acommon，haplotypeinthecomplementregulatorygenefactorH(HF1/CFH)predisposesindividualstoage-relatedmaculardegeneration，ProcNatlAcadSciUSA.2005年5月17日；102(20):7227-32；HainesJL等人，ComplementfactorHvariantincreasestheriskofage-relatedmaculardegeneration.Science，2005年4月15日；308(5720):419-21；KleinRJ等人，ComplementfactorHpolymorphisminage-relatedmaculardegeneration，Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；LauLI等人，AssociationoftheY402HpolymorphismincomplementfactorHgeneandneovascularage-relatedmaculardegenerationinChinesepatients，InvestOphthalmolVisSci.2006年8月；47(8):3242-6；SimonelliF,等人，Polymorphismp.402Y>HinthecomplementfactorHproteinisariskfactorforage-relatedmaculardegenerationinanItalianpopulation，BrJOphthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；以及ZareparsiS等人，StrongassociationoftheY402HvariantincomplementfactorHat1q32withsusceptibilitytoage-relatedmaculardegeneration，AmJHumGenet.2005年7月；77(1):149-53.)，补体因子B(CFB)和补体C2(GoldB,等人.VariationinfactorB(BF)andcomplementcomponent2(C2)genesisassociatedwithage-relatedmaculardegeneration，NatGenet.2006年4月；38(4):458-62和JakobsdottirJ等人，C2andCFBgenesinage-relatedmaculopathyandjointactionwithCFHandLOC387715genes，PLoSOne.2008年5月21日；3(5):e2199)，和新近发现的补体C3(DesprietDD等人，ComplementcomponentC3andriskofage-relatedmaculardegeneration，Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；MallerJB等人，Variationincom本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据式(I)的化合物或其盐：其中A是选自以下的基团：Z1是C(R1)或N；Z2是C(R2)或N；Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3中的至少一个不是N；R1选自下组：氢、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤代C‑C6烷基、卤代C‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；R2和R3独立地选自下组：氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1‑C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1‑C6烷氧基羰基、‑C(NRA)NRCRD、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷氧基、C2‑C6链烯基氧基，其中各烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基是未取代的或被至多4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、四唑、C1‑C4烷氧基、C1‑C4卤代烷氧基、CO2H、C1‑C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、任选取代的具有5或6个环原子和1或2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基和CO2H；R4选自下组：氢、卤素和C1‑C6烷基；R5是C1‑C4烷基、羟基C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基C1‑C4烷基、卤代C1‑C4烷基、氨基、甲氨基；X1是CR9R22或硫；X2是CR7R8、氧、硫、N(H)或N(C1‑C6烷基)，其中X1和X2中的至少一个是碳；或X1和X2一起形成式–C(R7)＝C(H)‑或–C(R7)＝C(C1‑C4烷基)‑的烯烃，其中C(R7)连接于X3；X3是(CR6R21)q或N(H)，其中q是0、1或2，其中当X1或X2是硫或X2是氧时，X3是CR6R21或(CR6R21)2；或X2和X3一起是–N＝C(H)–或–N＝C(C1‑C4烷基)–，其中C(H)或C(C1‑C4烷基)连接于X1；R6选自下组：氢和C1‑C6烷基；R7是氢、卤素、羟基、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、或C1‑C6卤代烷氧基；R8是氢、卤素、羟基、叠氮化物、氰基、COOH、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6卤代烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基、或被NRARB、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1‑C4烷基)取代的C1‑C6烷基；R9选自下组：氢、羟基、卤素、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1‑C6烷基、N(H)C(O)OC1‑C6烷基和OC(O)NRCRD，烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基中的每一个可被0、1或2个基团取代，所述基团在每次出现时独立地选自下组：卤素、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和NRARB；R20是氢或C1‑C6烷基；R21选自下组：氢、苯基和C1‑C6烷基，所述烷基未被取代或被羟基、氨基、叠氮化物和NHC(O)C1‑C6烷基取代；R22选自下组：氢、卤素、羟基、氨基和C1‑C6烷基；CR7R8一起形成螺环状3至6元碳环，其被0、1、或2个独立地选自卤素和甲基的取代基取代；或R7和R8一起形成环外亚甲基(＝CH2)；R7和R22或R8和R9一起形成环氧化物环或3至6元碳环系统，所述碳环被0、1、或2个独立地选自下组的取代基取代：卤素、甲基、乙基、羟基C1‑C4烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1‑C4烷基；R6和R7或R8和R21一起形成稠合的3元碳环系统，所述碳环系统被0、1、或2个独立地选自下组的取代基取代：卤素、甲基、乙基、羟基C1‑C4烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1‑C4烷基；或R20和R22一起形成稠合的3碳环系统；R9和R21一起形成1至3个碳亚烷基接头；R7和R20一起形成1至3个碳亚烷基接头；RA和RB独立地选自下组：氢和C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基，或NRARB一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的N、O或S环原子的杂环，所述杂环被0、1或2个独立地选自下组的取代基取代：C1‑C4烷基、卤素、羟基、C1‑C4烷氧基；和RC和RD各自独立地选自下组：氢和C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基、或羟基C1‑C6烷基；n是选...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.28 US 61/665,4741.根据式(I)的化合物或其盐：其中A是选自以下的基团：Z1是C(R1)或N；Z2是C(R2)或N；Z3是C(R3)；R1是氢；R2和R3独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中烷氧基是未取代的或被至多4个具有5或6个环原子和1或2或3个选自N的环杂原子的杂芳基取代；R4是氢；R5是C1-C4烷基、氨基；X1是CR9R22；X2是CR7R8；X3是(CR6R21)q，其中q是0、1或2；R6是氢；R7是氢、卤素、C1-C6烷氧基；R8是氢、卤素、C1-C6烷氧基；R9选自下组：氢、卤素、C1-C6烷氧基；R20是氢；R21是氢；R22选自下组：氢、卤素；或者R6和R7或R8和R21一起形成稠合的3元碳环系统；n是选自0-4的整数；R10是氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；R11是氢、卤素、羟基、氧代或C1-C4烷基；R12是不存在、氢、卤素或C1-C4烷基；和R13是氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基和三-C1-C4烷基甲硅烷基。2.根据式(II)的化合物或其盐：其中A是选自以下的基团：Z1是C(R1)或N；Z2是C(R2)或N；Z3是C(R3)；R1是氢；R2和R3独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中烷氧基是未取代的或被至多4个具有5或6个环原子和1或2或3个选自N的环杂原子的杂芳基取代；R4是氢；R5是C1-C4烷基、氨基；R6是氢；R7是氢或氟；R8是氢、甲基或羟甲基；R9是氢、卤素或C1-C4烷氧基；或R6和R7一起形成环丙烷环；n是选自0-4的整数；R10是氢、C1-C4烷基、羟甲基或甲氧基甲基；R11是氢、羟基、氧代或C1-C4烷基；R12是不存在、氢、卤素或C1-C4烷基；和R13是氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基和三-C1-C4烷基甲硅烷基。3.权利要求1或权利要求2的化合物或其盐，具有式(III)或(IV)：4.权利要求1或2的化合物或其盐，其中n是0或1。5.权利要求1或2的化合物或其盐，其中Z3是CR3；R1是氢；R2和R3独立地选自下组：氢、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；其中烷氧基是未取代的或被至多4个具有5或6个环原子和1、2或3个选自N的环杂原子的杂芳基取代；R4是氢；并且R5是氨基或C1-C4烷基。6.权利要求1或2的化合物或其盐，其中R6和R7一起形成环丙烷环；R8是氢；并且R9是氢。7.权利要求1或2的化合物或其盐，其中R6和R8是氢；R7是氟；和R9是氢或甲氧基。8.权利要求1或2的化合物或其盐，具有式(V)或(VI)：其中n是0、1或2；R10是氢或甲基；R11和R12是氢；R13是C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基或三-C1-C4烷基甲硅烷基。9.权利要求1或2的化合物或其盐，其中R13是叔丁基、三氟甲氧基、五氟乙氧基或三甲基甲硅烷基。10.权利要求1或2的化合物或其盐，其中n是0或1；R10、R11和R12是氢；并且R13是叔丁基、三氟甲氧基、五氟乙氧基或三甲基甲硅烷基。11.权利要求2的化合物或其盐，选自下组：1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-三氟甲氧基-丙基)-酰胺；1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3,3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3,3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸(3,3-二甲基-丁基)-酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-丁基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二甲基-丁基)-酰胺；1-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-羟基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺三氟乙酸盐；1-{2-[(2R,3R,4R)-2-(3,3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；1-[2-((1R,3S,5R)-3-乙基氨基甲酰基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代-乙基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸乙基酰胺；(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-三氟甲氧基-丙基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-三氟甲氧基-乙基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-五氟乙基氧基-乙基)-酰胺；(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-仲丁基)-酰胺；1-[2-((1R,3S,5R)-3-乙基氨基甲酰基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代-乙基]-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-仲丁基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·阿尔特曼，U·霍美尔，E·L·J·洛蒂瓦，J·K·麦鲍姆，N·奥斯特曼，S·A·兰德尔，A·武尔佩蒂，O·罗格尔，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH