本发明专利技术公开了一种光学活性3-取代吲哚衍生物及其化学合成方法和应用,所述光学活性3-取代吲哚衍生物包括如式(Ia)和式(Ib)所示的结构。首先,以重氮化合物、吲哚衍生物以及α,β-不饱和醛为原料,以分子筛为吸水剂,以金属催化剂、手性二芳基脯氨醇硅醚和取代苯甲酸为催化剂,以有机溶剂为溶剂,在0~40℃下经过一步反应得到目标产物。本发明专利技术合成方法具有高原子经济、高选择性、高收率的优势,并且反应条件温和,操作简单安全。本发明专利技术得到的一对光学活性3-取代吲哚衍生物具有高对映选择性,并具有生物活性,适用于抗肿瘤药物的制备应用。
【技术实现步骤摘要】
光学活性3-取代吲哚衍生物及其合成方法和应用
本专利技术属于合成医药化工领域,主要涉及光学活性3-取代吲哚衍生物及其化学合成方法和应用。
技术介绍
目前吲哚化学的研究是杂环化学中最活跃的领域之一,在已知的3000多种天然吲哚衍生物中,有40多种是治疗型药物,其中,3-取代吲哚衍生物占有一定的比例。麦角酸二乙基酸胺是己知药力最强的迷幻剂;巴西碱是一种植物抗毒素,可作为抵抗微生物进攻的防御性药物;长春新碱是一种双吲哚型生物碱,抗肿瘤作用靶点是微管,在肿瘤的治疗中非常有用。同时,它们是合成许多生物活性化合物和天然产物的重要结构单元,因此不对称合成3-取代吲哚及其衍生物具有重要意义。近年来已有大量文献报道了3-取代吲哚衍生物的不对称合成方法。Bandini等研究了以无水甲苯为溶剂以二甲吡啶为添加剂由手性试剂(R,R)-[Al(salen)Cl]催化的吲哚与α,β-不饱和酮的反应,得到了90%的收率和88%的ee(J.Org.Chem.,2004,69,7511-7518);2012年,Dawid等在高压下,负载少量的手性铵盐催化剂,实现了吲哚和α,β-不饱和酮的不对称傅克烷基化反应,得到了92%的收率和90%的ee(Org.Lett.,2012,14,1540-1543)。但是,现有技术合成3-取代吲哚衍生物的制备方法中存在手性催化剂制备难,制备的3-取代吲哚衍生物结构简单,底物适用范围不广等缺陷,不利于光学活性3-取代吲哚衍生物在有机合成中的应用及其工业化合成。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术合成3-取代吲哚衍生物的上述缺陷,提出了一种3-取代吲哚衍生物及其制备方法和应用。本专利技术制备方法中使用三组分的方法构建了比已有两组份方法更为复杂的3-取代吲哚衍生物;本专利技术制备方法中使用的手性二芳基脯氨醇硅醚是天然存在的手性氨基酸衍生物,化学合成价廉易得;本专利技术制备方法具有高效原子经济性,高对映选择性,高收率,底物适用范围广,操作简单安全等有益效果。本专利技术制备的3-取代吲哚衍生物具有高对映选择性,对SJSA-1骨髓瘤细胞有明显抑制作用,适用于抗肿瘤药物的制备应用。本专利技术提出的光学活性3-取代吲哚衍生物,其结构如式(Ia)和式(Ib)所示,其中,X为氢,烷基,烷氧基,或卤素;Ar1为芳基,选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基;Ar2为芳基,选自于苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、或4-甲氧基苯基。优选地,X为氢,烷基,或卤素;Ar1为4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、或4-甲氧基苯基;Ar2为苯基、3-甲基苯基、4-溴苯基、或4-氟苯基。本专利技术提出的光学活性3-取代吲哚衍生物具有两个手性中心,包括式(Ia)和式(Ib)所示的一对光学活性3-取代吲哚衍生物。本专利技术还提出光学活性3-取代吲哚衍生物的合成方法,将α,β-不饱和醛、金属催化剂、手性二芳基脯氨醇硅醚、苯甲酸或取代苯甲酸和分子筛溶于有机溶剂,配制成混合溶液;将重氮化合物、吲哚衍生物溶于有机溶剂配制成;将混合溶液B加入前述混合溶液A中,进行反应;待重氮分解完全,纯化后,得到高对映选择性的光学活性3-取代吲哚衍生物;所述一对光学活性3-取代吲哚衍生物的结构如式(Ia)和式(Ib)所示。所述合成反应如式(II)所示:其中,X为氢,烷基,烷氧基,或卤素;Ar1为芳基,选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基;Ar2为芳基,选自于苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、或4-甲氧基苯基。优选地,优选地,X为氢,烷基,卤素;Ar1为4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基;Ar2为苯基、3-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基。本专利技术方法中,反应温度为0~40℃,优选地,反应温度为0℃。本专利技术方法中,重氮化合物:吲哚衍生物:α,β-不饱和醛:金属催化剂:手性二芳基脯氨醇硅醚:取代苯甲酸摩尔比为=3.0:2.5:1.0:0.2:0.2:0.5、1.0:1.0:1.0:0.05:0.15:0.15或2.0:2.0:1.0:0.1:0.2:0.4。优选地,重氮化合物:吲哚衍生物:α,β-不饱和醛:金属催化剂:手性二芳基脯氨醇硅醚:取代苯甲酸的摩尔比为=2.0:2.0:1.0:0.1:0.2:0.4。分子筛投料量以α,β-不饱和醛为基准为50~100mg/mmol。优选地,分子筛投料量为90mg/mmol。有机溶剂用量与α,β-不饱和醛用量的比例为10mL:1mmol。本专利技术方法中,将反应得到的光学活性3-取代吲哚衍生物进行分离纯化,分离纯化是用体积比为乙酸乙酯:石油醚=1:500~1:80的洗脱剂进行柱层析。优选地,分离纯化是用体积比为乙酸乙酯:石油醚=1:100的洗脱剂。本专利技术方法中,所述重氮化合物包括苯基重氮乙酸酯、取代苯基重氮乙酸酯;所述吲哚衍生物为取代吲哚衍生物;所述α,β-不饱和醛为肉桂醛、芳基取代的α,β-不饱和醛。本专利技术方法中,所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或氯仿。本专利技术方法中,所述金属催化剂为金属铱或金属铑。优选地,所述金属催化剂为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体。本专利技术方法中,所述手性二芳基脯氨醇硅醚结构如式(Ⅲ)所示,其中,R1为三甲基硅基,三乙基硅基或二甲基叔丁基硅基;Ar3为苯基或3,5-双三氟甲基苯基。本专利技术方法中,所述苯甲酸或取代苯甲酸结构如式(Ⅳ)所示,其中,R包括氢,3,5-双三氟甲基,硝基,或卤素。在一个具体实施方案中,本专利技术中的一对光学活性3-取代吲哚衍生物的合成方法为:以α,β-不饱和醛用量为基准,按重氮化合物:吲哚衍生物:α,β-不饱和醛:金属铱:手性二芳基脯氨醇硅醚:取代苯甲酸摩尔比=2.0:2.0:1.0:0.1:0.2:0.4称取原料。将α,β-不饱和醛、金属铱、手性二芳基脯氨醇硅醚、取代苯甲酸和分子筛溶于有机溶剂,配制成混合溶液A;在0℃下,将重氮化合物、吲哚衍生物溶于有机溶剂配制成混合溶液B;将混合溶液B用注射泵加入前述混合溶液A中,进行反应;待重氮分解完全,将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚=1:100为洗脱剂)得到纯产品如式(Ia)和式(Ib)所示的一对高对映选择性的光学活性3-取代吲哚衍生物。本专利技术还提出依本专利技术合成方法制备得到的如式(Ia)和式(Ib)所示的一对高对映选择性的光学活性3-取代吲哚衍生物。本专利技术还提出了如式(Ia)和式(Ib)所示的一对高对映选择性的光学活性3-取代吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。其中,所述肿瘤疾病包括骨髓瘤等肿瘤疾病。本专利技术还提出了如式(Ia)和式(Ib)所示的一对高对映选择性的光学活性3-取代吲哚衍生物在制备抗骨髓瘤药物中的应用。本专利技术提出的具有两个手性中心的如式(Ia)和式(Ib)所示的一对光学活性3-取代吲哚衍生物是重要的化工和医药中间体,在医药化工领域广泛应用,具有很大应用前景。本专利技术及制备方法以廉价易得的化合物为原料,具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高本文档来自技高网...
【技术保护点】
光学活性3‑取代吲哚衍生物,其特征在于,其包括如式(Ia)和式(Ib)所示的结构,其中,X为氢,烷基,烷氧基,或卤素;Ar1为芳基,选自于苯基、4‑氟苯基、4‑氯苯基、4‑溴苯基、3‑溴苯基、4‑甲氧基苯基、4‑甲基苯基、或3‑甲氧基苯基;Ar2为芳基,选自于苯基、2‑甲基苯基、3‑甲基苯基、4‑甲基苯基、4‑溴苯基、4‑氟苯基、或4‑甲氧基苯基。
【技术特征摘要】
1.光学活性3-取代吲哚衍生物,其特征在于,如式(Ia)和式(Ib)所示的结构,其中,X为氢或卤素;Ar1为芳基,选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基;Ar2为芳基,选自于苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、或4-甲氧基苯基。2.光学活性3-取代吲哚衍生物式(Ia)和式(Ib)的合成方法,其特征在于,将α,β-不饱和醛、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、手性二芳基脯氨醇硅醚、苯甲酸或取代苯甲酸和分子筛溶于有机溶剂,配制成混合溶液A;将重氮化合物、吲哚衍生物溶于有机溶剂配制成B;将混合溶液B加入前述混合溶液A中,进行反应;待重氮分解完全,纯化后,得到如式(Ia)和式(Ib)所示的高对映选择性的光学活性3-取代吲哚衍生物;所述合成反应如式(II)所示:其中,X为氢或卤素;Ar1为芳基,选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基;Ar2为芳基,选自于苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、或4-甲氧基苯基。3.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于,反应温度为0~40℃。4.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于,重氮化合物:吲哚衍生物:α,β...
【专利技术属性】
技术研发人员:胡文浩,李明凤,金伟峰,刘顺英,
申请(专利权)人:华东师范大学,
类型:发明
国别省市:上海;31
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