噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途技术

本发明专利技术涉及噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途，其特征在于：本发明专利技术提供了通式(I)和通式(II)的化合物，其中R1和R2的定义同说明书；本发明专利技术还提供了上述化合物的制备方法及其在治疗血栓症等心脑血管疾病中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及噁唑烷酮类化合物，并提供了它们的制备方法及其在抗血栓方面的应用。
技术介绍
Xa因子是一个维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，激活后主要催化II因子(凝血酶原)向IIa因子(凝血酶)转化，抑制Xa因子可以抑制凝血酶的产生。Xa因子抑制剂通过抑制Xa因子产生抗凝血作用，是一类新型抗凝剂。临床上用于治疗血栓症等心脑血管疾病。随着全球第一个口服Xa因子抑制剂利伐沙班的上市，噁唑烷酮类Xa因子抑制剂开始引人注目，其优点在于选择性高、治疗窗宽、与食物、药物相互作用小等。利伐沙班结构中含有强的亲脂性氯噻吩片段，会降低药物的水溶性及体内非结合部分比例，提高口服生物利用度，增强药效；早期的Xa因子直接抑制剂含有碱性基团，这些基团的引入主要是为了与Xa因子的S1口袋189位天冬氨酸上裸露的羧酸以离子键相互作用而结合。我们在寻找新的噁唑烷酮类药物时，设想用亲脂性芳香醚结构替代利伐沙班的氯噻吩片段，期望找到更好的药物；用芳香基取代的哌嗪基替代氯噻吩片段，期望通过芳香基保证药物的脂溶性和口服生物利用度，通过碱性的哌嗪基团与S1口袋189位天冬氨酸上裸露的羧酸以离子键相互作用而结合，增强对Xa因子的抑制作用。根据这一设想合成了一系列噁唑烷酮类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新的具有抗凝作用的噁唑烷酮类化合物。本专利技术的另一目的在于提供制备这类化合物的方法。本专利技术的进一步目的在于提供上述化合物在血栓症治疗中的应用。为解决上述问题，本专利技术提供如下技术方案：通式(I)的噁唑烷酮类化合物：其中，R1代表取代或无取代的杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羰基、羧基及其衍生物等。通式(II)的噁唑烷酮类化合物其中，R2代表取代或无取代的杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羰基、羧基及其衍生物等。根据本专利技术，R1优选苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-异丙基苯基、2-叔丁基苯基、2，4-二甲基苯基、2-异丙基-5-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、1-萘基、2-萘基；R2优选4-硝基苯基、2-氟-4硝基苯基、2-硝基-4-甲氧羰基苯基、2-硝基-4-乙氧羰基苯基、2-硝基-4-丙氧羰基苯基。优选的通式(I)化合物和通式(II)化合物包括：(S)-2-苯氧基-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2-氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(4-氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(4-溴苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2，4-二氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(3-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(4-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2-异丙基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2-叔丁基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(4-甲氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2-乙氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(1-萘氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2-萘氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(4-(2-氟-4硝基苯基)哌嗪-1-基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)氨甲酰基基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯；(S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)氨甲酰基基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；(S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)氨甲酰基基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸丙酯。通式(I)化合物的制备方法：化合物Ia和通式Ib在碱存在条件下发生取代反应。反应的摩尔比为Ia∶Ib＝1∶1～10；所用溶剂包括DMSO、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯；Ia与溶剂的质量体积比为1∶5～50；所用碱包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；反应温度为0～150℃。其中，R1定义同上。通式(II)化合物的制备方法：化合物Ia和通式IIb在碱存在条件下发生取代反应；或者化合物IIa和通式IIc在碱存在条件下发生取代反应。具体如下：Ia和通式IIb反应的摩尔比为Ia∶IIb＝1∶1～10；所用溶剂包括DMSO、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯；Ia与溶剂的质量体积比为1∶5～50；所用碱包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；反应温度为0～15本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的噁唑烷酮类化合物其中，R1代表取代或无取代的杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羰基、羧基及其衍生物等。

【技术特征摘要】
1.通式(I)的噁唑烷酮类化合物其中，R1代表取代或无取代的杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羰基、羧基及其衍生物等。2.通式(II)的噁唑烷酮类化合物其中，R2代表取代或无取代的杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羰基、羧基及其衍生物等。3.权利要求1～2的化合物，其特征在于：R1代表苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-异丙基苯基、2-叔丁基苯基、2，4-二甲基苯基、2-异丙基-5-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、1-萘基、2-萘基；R2代表4-硝基苯基、2-氟-4硝基苯基、2-硝基-4-甲氧羰基苯基、2-硝基-4-乙氧羰基苯基、2-硝基-4-丙氧羰基苯基。4.通式(I)化合物和通式(II)化合物包括：(S)-2-苯氧基-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2-氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(4-氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(4-溴苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2，4-二氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(3-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(4-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2-异丙基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2-叔丁基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲
\t基)-乙酰胺；(S)-2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；(S)-2-(4-甲氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国华，吴丹，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32