一种鼻用温度敏感型水凝胶喷雾制造技术

本发明专利技术属药物制剂领域，涉及一种鼻用温度敏感型水凝胶喷雾，由减鼻充血剂、抗过敏性鼻炎药物、温度敏感型材料泊洛沙姆和无粘膜毒性的低粘度级生物粘附材料，溶于水制成。本凝胶制剂从胶凝温度出发，同时考虑了制剂在使用时的粘度，保证了制剂温度敏感性和可喷性，使得本制剂在室温(25℃)下以液体喷雾形式给药，接触鼻粘膜表面后，在鼻温下转变为有适宜强度的半固体凝胶，配合生物粘附剂的粘膜黏附作用，使制剂较长时间滞留于鼻粘膜表面。本发明专利技术方便患者用药，相比普通鼻腔喷雾剂，可以延长药物在鼻腔的滞留时间，从而增加药物在局部吸收，延长药效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物制剂领域，涉及一种以鼻腔喷雾为最终给药形式的温度敏感型水凝 胶制剂，及其制备方法。
技术介绍
鼻是人体最重要的嗅觉器官，感知外界的同时也更易受到外来有害物质或致敏性 物质的侵扰，从而引发鼻充血、过敏性鼻炎等常见的疾病。鼻腔由于其特殊的生理结构，会 影响其他器官的正常工作，如鼻充血可能会造成耳部不适、干扰听觉、影响发音，严重的鼻 充血可能会造成失眠，甚至睡眠呼吸暂停。已上市的治疗鼻充血和过敏性鼻炎的制剂主要 有口服（如片剂）和经鼻给药（如滴鼻齐U、鼻喷雾剂）。相比口服制剂需经过胃肠道粘膜吸 收后由血液循环到达鼻部，鼻粘膜细胞下有丰富的毛细血管和淋巴网，有利于经鼻给药后 直接透过鼻粘膜吸收，起效快、顺应性高，且鼻腔的低酶环境也有利于某些易被酶降解或存 在首过效应的药物延长药效。对于可能会引起全身副作用的药物（如激素类药物），鼻腔给 药作用部位更局部、明确，大大降低了对机体其他系统、器官的副作用。 尽管经鼻给药有上述诸多优势，但不可否认跨鼻粘膜吸收的过程仍存在困难，除 却对药物自身性质（例如分子量、极性）的严格限制，鼻粘膜纤毛的清除作用是影响药物吸 收、起效的最重要的阻碍。鼻粘膜纤毛的清除作用实际是机体自身的一道免疫屏障，纤毛约 以1000下/min的频率向后摆动，推动粘膜的粘液层向鼻咽处移动，被截留在粘液层中的病 菌、微粒等有害物质最终被清除至消化道。受个体差异和病理状态灯影响，粘膜纤毛的清除 速率范围可从lmm/min到20mm/min，平均清除速率约为8mm/min。所以通常制剂在鼻腔内 滞留的时间约为15min，这对于经鼻给药制剂的吸收是一个挑战。为了延长药物在鼻腔的滞 留时间，降低被清除至消化道的速率，使药物的吸收更加充分，考虑使用新剂型联合具有粘 附能力的材料作为鼻腔给药的载体。 现有的上市鼻用制剂主要包括滴鼻剂、鼻腔喷雾剂和鼻用凝胶剂，滴鼻剂和鼻用 凝胶剂都存在给药剂量不明确的缺点，且滴鼻剂要求患者需仰头滴入，由于滴入的液滴体 积较大，易流入鼻咽处，相比之下鼻腔喷雾剂可准确定量，雾滴与鼻粘膜接触面积更广，且 使用卫生、方便，但是滞留能力弱于凝胶剂。温度敏感型水凝胶是一类可根据温度变化发生 液态-凝胶态相转变的材料，借助这类水凝胶材料，可以巧妙地将溶液的可喷性与凝胶的 粘附性相结合，实现喷雾给药的同时增加制剂在鼻腔内滞留的能力。 泊洛沙姆类高聚物是研究和应用最为广泛的一类凝胶材料，其结构为聚氧乙烯聚 氧丙烯醚嵌段共聚物，两端为亲水性聚氧乙烯链段，中间为疏水性聚氧丙烯嵌段，温度升高 时，聚氧丙烯嵌段逐渐失水聚集，缔结成胶束结构的疏水内核，当温度达到临界值时，胶束 定向排列形成凝胶。泊洛沙姆407已被FDA的GRAS数据库收载。泊洛沙姆407形成的水 凝胶有明显的浓度依赖性，其凝胶化转变温度随聚合物的浓度增加而降低，当浓度低于一 定值时，溶液将失去在生理温度下的胶凝能力。泊洛沙姆188为泊洛沙姆407的类似物，其 区别在于泊洛沙姆188的结构含更高比例的亲水性聚氧乙烯片段，将泊洛沙姆407与泊洛 沙姆188组合使用，可调节后者形成的凝胶的凝胶转变温度，得到具有适宜胶凝温度的温 敏凝胶制剂。文献显示泊洛沙姆凝胶自身有一定粘膜粘附能力，但这种粘附力较弱，更多地 是以凝胶的粘性附着在粘膜表面。近年来生物粘附材料愈加引起人们的关注，该类材料是 指可通过离子键、共价键、氢键等化学键粘附在生物组织或粘液层表面，最常见的生物粘附 材料在其结构中包含大量的亲水基团，如-OH、-COOH。生物粘附材料通过氢键与粘膜和粘 蛋白相互作用，提高温度敏感型水凝胶对粘膜的亲和力，加强凝胶与粘膜的相互作用，进一 步延长制剂在鼻腔内的滞留时间。 与其他温敏材料相比，泊洛沙姆的亲水性高，形成的凝胶质地较软，且随浓度降 低，吸水溶蚀的速度加快，可以调节处方中泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的浓度，并根据需 要适当添加低粘度的羟丙甲纤维素（如HPMC E50、HPMC K100LV)，增加形成的凝胶的强度。 但是考虑到鼻粘膜的纤毛运动是一种机体自身的保护屏障，故形成的凝胶不宜强度太大， 否则会不仅会造成鼻腔的异物感，也可能对鼻纤毛运动的恢复造成障碍，引发新的疾病。 检索文献发现，许多研究应用泊洛沙姆或泊洛沙姆联合生物粘附材料，制备了阴 道用温敏凝胶制剂和眼中温敏凝胶制剂，有部分学者尝试过将泊洛沙姆温敏凝胶作为鼻腔 给药的载体，达到脑靶向给药的目的。本专利技术综合比较了不同文献的处方特点，确定了最 终制备剂型为鼻用温敏凝胶喷雾剂，从制剂的温敏性出发，一并考虑制剂的可喷性，不仅对 处方中的生物粘附材料等辅料提出均采用低粘度级别的要求，还要求在保证合适胶凝温度 的前提下，选择泊洛沙姆浓度较低的组合，以降低制剂的黏度，保证溶液的可以顺利均匀喷 出，同时节约原料。本专利技术设计的鼻用温敏凝胶喷雾，制备方法简单，原料来源广泛、安全可 控，有利于实现工业化生产。
技术实现思路
本专利技术一方面是提供一种鼻用温度敏感型水凝胶喷雾，将温敏型水凝胶与生物粘 附材料结合，选择了安全性高、粘度低、对粘膜无刺激的材料，提高了患者顺应性和制剂的 可喷性。 本专利技术的另一方面是提供一种制备所述制剂的方法。 所述的鼻用温度敏感型水凝胶喷雾，其组成包括有效剂量的减鼻充血剂或抗过敏 性鼻炎药物、温度敏感型亲水凝胶材料、水溶性生物粘附材料和水。 所述的减鼻充血剂选自盐酸去氧肾上腺素、盐酸赛洛唑啉、盐酸伪麻黄碱、盐酸羟 甲唑啉及其混合物，抗过敏鼻炎药选自盐酸西替利嗪、盐酸异丙嗪、布地奈德、丙酸氟替卡 松、盐酸非索非那定、盐酸左卡巴斯汀、盐酸氮卓斯汀及其混合物。 所述的减鼻充血剂或抗过敏性鼻炎药物，其溶解度或混悬溶液浓度大于3g/100ml 水，药物所占的重量百分比含量为0. 05 %?5 %。 所述的温度敏感型亲水凝胶材料，包括泊洛沙姆，尤其是泊洛沙姆407和泊洛沙 姆188,两者均为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，但聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌 段比不同，泊洛沙姆407为主要的凝胶材料，其胶凝温度具有浓度依赖性，添加少量的泊洛 沙姆188,用以调节泊洛沙姆407溶液的胶凝温度，使其符合鼻腔的生理温度；泊洛沙姆407 的浓度为14%?18%，泊洛沙姆188的浓度为0%?2%，泊洛沙姆混合物的总浓度不大于 20% ;使用微粉化的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188可以缩短溶解时间，不会影响胶凝温度。 所述的生物粘附材料，其结构中包含带正电的基团或者亲水性基团如-0H、-C00H， 该类材料可通过静电吸附、氢键结合等与粘膜发生相互作用而产生粘附效果。该类材料包 括：纤维素衍生物类，如羟丙甲纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素（HPC)、甲基纤维素（ME);多 糖类，如透明质酸钠、海藻酸钠、壳聚糖；蛋白质和多肽类，如明胶、聚赖氨酸；聚丙烯酸类， 如卡波姆971P、聚卡波菲AA-1。其中纤维素类粘附剂在水中的溶解速度较慢，粘附力较 低；卡波姆虽为公认的强生物粘附剂，但其水溶液PH值较低且粘度大，不宜用于制备鼻腔 喷雾。通过筛选，发现低粘度透明质酸钠和聚赖氨酸与药物和泊洛沙姆均有良好的相容性， 制得的制剂黏度较低，且对粘膜无刺激，故作为优选的生物粘附剂；生物粘附材料的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种鼻用温度敏感型水凝胶喷雾，其特征在于包含：a)有效剂量的减鼻充血剂或抗过敏性鼻炎药物；其中减鼻充血剂选自盐酸去氧肾上腺素、盐酸赛洛唑啉、盐酸伪麻黄碱、盐酸羟甲唑啉及其混合物；抗过敏鼻炎药选自盐酸西替利嗪、盐酸异丙嗪、布地奈德、丙酸氟替卡松、盐酸非索非那定、盐酸左卡巴斯汀、盐酸氮卓斯汀及其混合物；b)温度敏感型亲水凝胶材料，选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188及其混合物；c)水溶性生物粘附性材料，选自聚赖氨酸、低粘度透明质酸钠；d)水。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：涂家生，徐晓枫，汪巍，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32