本发明专利技术涉及一种式(I)所示2-取代吡啶类药物中间体化合物的合成方法，所述方法包括在有机溶剂中，于催化剂、配体、碱和助剂的存在下，式(II)化合物与式(III)化合物反应，从而得到所述式(I)化合物，其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素或C1-C6烷基；为未取代或带有1-2个取代基的C6-C10芳基或者为未取代或带有1-2个取代基的C4-C10杂环基，所述取代基为卤素、硝基或C1-C6烷基；Hal为卤素。所述方法通过催化剂、配体、碱和助剂的合适选择与组合，从而取得了高产率，具有良好的工业化前景和应用潜力。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物中间体化合物的合成方法，更具体地涉及一种2-取代吡啶 类药物中间体化合物的合成方法，属于有机合成和药物化学中间体
技术介绍
在有机化学领域中，吡啶类结构模块广泛存在于合成药物、天然产物以及功能材 料之中，尤其是在包含杂环或稠合环的药物化合物中十分常见。因此，开发这类化合物对药 物及其中间体的设计与合成具有十分重要的作用。 传统的吡啶类化合物的合成方法主要涉及羰基化合物的缩合反应，但该方法存在 一些局限性，例如底物扩展性不好。近年来，为了改善此类方法的局限性，众多科研人员研 宄出了多种吡啶类化合物的制备工艺，例如： Liu Chun 等人（"A fast and oxygen-promoted protocol for the ligand-fre e Suzuki reaction of 2-halogenated pyridines in aqueous media"，Chem. Co mmun. ,2009,6267-6269)报道了一种以2-卤代吡啶为反应原料，通过Pd(OA c)2催化的 Suzuki反应制备相应的2-芳基R比啶类化合物的方法。该方法以氧为促进剂、无需配体，且 反应快速，具有广泛的实际应用潜力。 Wang Yi-Feng 等人（"Mn(III)-Mediated Reactions of Cyclopropanols wit h Vinyl Azides: Synthesis of Pyridine and 2-Azabicyclonon-2-en-l-〇l Derivatives"，J. Am. Chem. Soc.，2009, 131，12570-12572)公开了一种 2, 6-二芳基吡啶的 制备方法，该方法通过乙烯基叠氮与1，2-二取代环丙醇为原料间的反应，在Mn(III)如 Mn (acac)3的催化下而成功制得2, 6-二芳基卩比啶类化合物，其反应类型新颖，收率较高，对 于该类化合物的方法学研宄提供了新的渠道。 此外，Timothy J. Donohoe 等人（"Ring-closing metathesis for the synth esis of heteroaromatics: evaluating routes to pyridines and pyridazines"，Tet rahedron，2009, 65, 8969-8980)报道了一种采用烯烃复分解关环反应（RCM)来制备取代吡 啶类化合物的方法。 Denise A.Colby 等（"Synthesis of Dihydropyridines and Pyridines from Imines and Alkynes via C_H Activation"，J. Am. Chem. Soc.，2008, 130, 3645-3651)公开 了一种通过C-H活化的手段将亚胺和炔烃转化为吡啶类化合物的方法。 如上所述，尽管现有技术中已经报道了多种该类化合物尤其是吡啶类的制备方 法，但对于2-取代吡啶类化合物的合成方法却并不多见，并且反应收率也不够理想。 基于这些问题，本专利技术人通过大量的实验研宄而开发了一种2-取代吡啶类药物 中间体化合物的合成方法，该方法有效地提高了反应产物收率、缩短了反应进程，具有广泛 的工业应用前景。
技术实现思路
针对上述存在的诸多缺陷，本专利技术人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研 宄而开发了。【主权项】1. 一种式（I)所元t取代卩卜卩_悉药物中III体ik合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、配体、碱和助剂的存在下，式（II)化合物与 式（III)化合物反应反应，从而得到所述式（I)化合物， 其中，R1、R2、馬各自独立地选自H、卤素或C ^C6烷基；?为未取代或带有1-2个取代基的C6-Cltl芳基或者为未取代或带有1-2个取代基的 C4-Cltl杂环基，所述取代基为卤素、硝基或C ^C6烷基； Hal为卤素。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为卤化铜、卤化亚铜、硫 酸铜、硝酸铜、乙酸铜、乙酰丙酮铜（Cu (acac)2)、乙基乙酰乙酸铜（II)、六氟乙酰丙酮铜、酞 菁铜、柠檬酸铜、萘酸铜等中的任何一种或多种；优选为乙基乙酰乙酸铜（II)、六氟乙酰丙 酮铜或萘酸铜；最优选为乙基乙酰乙酸铜（II)。3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述配体为2, 2'-联吡啶、邻菲 罗啉、下式L1、下式L2或下式L3中的任意一种： 优选为Ll或L3,最优选为Ll。4. 根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为有机碱，非限定性 地例如可为三甲胺、三乙胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔 丁醇钾、二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮杂二环辛烷（DABCO)等中的任意一种或 任意多种的混合物，优选为DMPA或DABC0,最优选为DMPA。5. 根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为乙酸银。6. 根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与式 (III)的摩尔比为1:1-2。7. 根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与催化 剂的摩尔比为1:0. 05-0. 15。8. 根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与配体 的摩尔比为1:0. 05-0. 1。9. 根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与碱的 摩尔比为1:1-2。10. 根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与助剂的摩尔 比为 1:0. 2-0. 6。【专利摘要】本专利技术涉及一种式(I)所示2-取代吡啶类药物中间体化合物的合成方法，所述方法包括在有机溶剂中，于催化剂、配体、碱和助剂的存在下，式(II)化合物与式(III)化合物反应，从而得到所述式(I)化合物，其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素或C1-C6烷基；为未取代或带有1-2个取代基的C6-C10芳基或者为未取代或带有1-2个取代基的C4-C10杂环基，所述取代基为卤素、硝基或C1-C6烷基；Hal为卤素。所述方法通过催化剂、配体、碱和助剂的合适选择与组合，从而取得了高产率，具有良好的工业化前景和应用潜力。【IPC分类】C07D213-22, C07D213-26, C07D213-16【公开号】CN104529879【申请号】CN201510021195【专利技术人】黄程 【申请人】黄程【公开日】2015年4月22日【申请日】2015年1月16日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)所示2‑取代吡啶类药物中间体化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、配体、碱和助剂的存在下，式(II)化合物与式(III)化合物反应反应，从而得到所述式(I)化合物，其中，R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素或C1‑C6烷基；为未取代或带有1‑2个取代基的C6‑C10芳基或者为未取代或带有1‑2个取代基的C4‑C10杂环基，所述取代基为卤素、硝基或C1‑C6烷基；Hal为卤素。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄程，
申请(专利权)人：黄程，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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