新型多奈哌齐衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新型化合物及其盐酸盐。更具体的，本发明专利技术涉及多奈哌齐衍生物及其盐酸盐。本发明专利技术还提供含有这些化合物及载体的组合物，以及用于治疗疾病和其它症状，特别是能用乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂如多奈哌齐来治疗的疾病或其它症状的用途和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多奈哌齐衍生物
本专利技术涉及多奈哌齐的衍生物，包含多奈哌齐衍生物和载体物的组合物，以及多奈哌齐衍生物和组合物在相关疾病治疗中的应用。
技术介绍
多奈哌齐(Donepezil)，又称AriceptTM或2-((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)-5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one，是一种作用于中枢神经可逆的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。多奈哌齐能提高大脑中乙酰胆碱水平，主要用于治疗阿尔兹海默病。在@http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/020690s026,021720s003lbl.pdf可以查看FDA关于Aricept的说明书。多奈哌齐目前已被批准用于治疗阿尔兹海默病。尽管多奈哌齐具有这些有益活性，仍然需要新的更有效的化合物用于治疗阿尔兹海默及其相关疾病，因此有需求发现这样的新化合物。在专利US4,895,841和7,727,548中记载了有关多奈哌齐的报道。专利技术概述本专利技术提供多奈哌齐衍生物及其盐酸盐。这些化合物及含这些化合物的混合物，及含有载体的组合物均可用于治疗疾病和其它症状，特别是能用乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂如多奈哌齐来治疗的疾病或其它症状。附图说明图1.多奈哌齐(1-A)和化合物IV-8(1-B)的药代动力学测定(大鼠，静脉和口服给药)图2.水迷宫记忆力恢复实验结果.EX-1601＝化合物IV-8.专利技术详述本专利技术提供多奈哌齐的衍生物和包含该衍生物的组合物。在一种实施方式中，本专利技术的多奈哌齐衍生物提供式I-III的新化合物或其药学可接受的盐。其中取代基R1–R29和X1-X4独立地选自氢、氘、甲基、低级烷基、甲氧基、低级烷氧基、芳氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、巯基、低级烷基硫基、芳硫基、甲酰基、乙酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、甲酸基、低级烷基羧脲基、芳基羧基、低级烷氧基羧基、芳氧基羧基、甲酰胺基、低级烷基酰胺基、芳羰基氨基、低级烷基脲基、芳脲基、氨基羧基、低级烷氨基羧基、芳氨基羧基、三氟乙酰基、卤素、羟基羰基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰胺基、低级烷基磺酰胺基、芳基磺酰胺基和芳基；其中式Ⅰ-Ⅲ中R1-R29取代基至少一个不是氢。另一实施方式中，本专利技术的多奈哌齐衍生物提供式I-III的新化合物或其药学上可接受的盐，其取代基R1–R29和X1-X4独立选自氢、氟、氯或羟基，其中式Ⅰ-Ⅲ中R1-R29取代基至少一个不是氢。另一实施方式中，本专利技术的多奈哌齐衍生物提供了包含治疗有效量的式I-III化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。另一实施方式中，该多奈哌齐衍生物提供了在需要的病人中使用有效量式I-III化合物治疗阿尔兹海默症的方法。另一实施方式中，该多奈哌齐衍生物可用于治疗(如阿尔兹海默症的治疗)。另一实施方式中，该多奈哌齐衍生物可用于制备药物(如用于阿尔兹海默症的治疗)。在不脱离本专利技术精神和本质属性的前提下本专利技术可以体现为其他一些具体形式。可以理解，本专利技术中所有实施方式都可以与本专利技术中另外描述的其它任何实施方式或优选实施方式结合，同样也可以理解，每个实施方式的单个元素都可以优选单独体现。另外，实施方式的各个元素都可以与其他实施方式描写的其它元素结合。式I-III的化合物可以有不对称中心，且式I-III含有不对称取代原子的化合物可以以光学活性或消旋形式被分离。在本领域如何去制备光学活性物质是公知的，如消旋形式的分离，或从光学活性的起始原料合成。所有显示或描述的化合物的光学异构体被认为是本专利技术的一部分。用于制备式I-III化合物和其中的中间体化合物的所有过程都被认为是本专利技术的一部分，所有显示或描述的化合物的异构体，盐类，水合物，溶剂化形式也被认为是本专利技术的一部分。式I-III的化合物可以在人和动物体内酶的作用下产生氧化和其它代谢物。这些代谢物可以具有抑制中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)的生物活性而被用于治疗阿尔兹海默症。所有式I-III的代谢物被认为是本专利技术的一部分。所有显示或描述的化合物的前药分子(prodrugs)也被认为是本专利技术的一部分。定义。初非另有声明，本专利技术提供的实施例的定义都是非排除性的，它们包括但不限定于所述实施例。对于上述声明，一个变量可为通用的(例如，“每个R”或“每个X”)，或可为特定的(例如，R1,R2,R3,X1,X2,等)。除非另有声明，当一个变量可为通用时，其也包括所有实施例的特定变量。“卤素”指的是-Cl,-F,-Br,或-I；“羧基”指的是-C(O)O-；“羰基”指的是＝O；“烷氧基”指的是-O-烷基；“烷基氨基”指的是-NH-烷基；“二烷基氨基”指的是-N(烷基)-烷基，其中的两个烷基相同或不同；“烷基”指的是直链或支链碳原子，“低级烷基”指的是1-12个碳原子的直链或支链烷基，直链或支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基，叔丁基，戊基，己基，戊基和辛基，烷基基团的碳链上可以包括取代基团。“芳基”指的是任选取代的碳环芳香烃，如苯和萘；芳基上的合适取代基包括但不限定于如烷基、卤素、氰基、羟基、羰基、羧基、氨基、烷氨基和二烷基氨基，芳基环上可以包含一个或多个杂原子，如氮，氧或硫。本专利技术使用的“药学上可接受的”，是指在良好的医疗判断范围内，适用于与人类和其他哺乳动物的组织接触使用，没有不必要的毒性、刺激性、过敏性反应，并且有与其相称的一个合理的利益/风险比的成分。“治疗有效量”指的是包括的本专利技术化合物的用量当单独或者联合用于治疗所需的疾病或者障碍时是有效的。“药学上可接受的盐”指的是能直接或间接提供本专利技术化合物于接受者的任意非毒性盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱基的矿物盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如形成于无毒的无机或有机酸的母体化合物的常规季铵盐。例如，这种无毒的盐包括但不限定于衍生自选自于下列的无机或有机酸：1,2乙烷二磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，2-羟基乙烷磺酸，乙酸，抗坏血酸，苯磺酸，苯甲酸，重碳酸，碳酸，柠檬酸，依地酸，乙烷二磺酸，乙烷磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡萄糖，谷氨酸，乙醇酸，对羟乙酰氨基苯胂酸钠，己基间苯二酚醇胺，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟马来酸，羟萘甲酸，羟乙基，乳酸，乳糖酸，十二烷基磺酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，奈磺酸，硝酸，草酸，扑酸；，泛酸，苯乙酸，磷酸，聚半乳糖醛酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，亚乙酸，琥珀酸，氨基磺酸，氨基苯磺酸，硫酸，鞣酸，酒石酸，甲苯磺酸，萘磺酸，扁桃酸，和其他氨基酸。“前药物(Prodrug)”是指在生物体外无生物活性，但在生物体内转变成有活性的药物的化合物。例如一种无生物活性的化合物可以在生物体内被代谢成为具有生物活性的另一种化合物。参考文献：A.L.Simplicio,etal.,ProdrugsforAmines,Molecules2008,13,519-547.本专利技术的化合物可以通过对多奈哌齐进行非选择性化学修饰得到衍生物产物的混合物，并进一步通过鉴别衍生物产物混合物的成分而发现其中具有预本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选自式I‑III的化合物及其药学可接受的盐，其中取代基R1–R29和X1‑X4独立地选自氢、氘、甲基、低级烷基、甲氧基、低级烷氧基、芳氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、C1‑12低级烷基氨基、低级二烷基氨基、巯基、低级烷基硫基、芳硫基、甲酰基、乙酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、甲酸基、低级烷基羧脲基、芳基羧基、低级烷氧基羧基、芳氧基羧基、甲酰胺基、低级烷基酰胺基、芳羰基氨基、低级烷基脲基、芳脲基、氨基羧基、低级烷氨基羧基、芳氨基羧基、三氟乙酰基、卤素、羟基羰基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰胺基、低级烷基磺酰胺基、芳基磺酰胺基和芳基；其中式I‑III中R1‑R29取代基至少一个不是氢或N‑氧化物或药学领域可接收的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种选自式I的化合物及其药学可接受的盐，其中R1-R29独立选自氢或卤素，其中式I中取代基R14不是氢。2.权利要求1所述的化合物，其中R1-R6为氢，R7-R29独立选自氢或卤素，其中式I中取代基R14不是氢。3.权利要求1所述的化合物，其中卤素选自氟或氯。4.权利要求1所述的化合物，其为以下化合物:(1)(2)(3)(4)(...

【专利技术属性】
技术研发人员：程学恒，
申请(专利权)人：苏州尚智生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32