3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物及其制备方法和在抗癌药物中的应用技术

本发明专利技术公开了一种3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物及其制备方法和在抗癌药物中的应用。本发明专利技术的技术方案要点为：3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物，是以醛类化合物R-CHO和1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮                                                为原料制备而成的，其结构通式如下：。本发明专利技术还公开了该3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物的制备方法及其在抗癌药物中的应用。本发明专利技术的制备方法原料价廉易得，操作简单，制备的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物具有较好的生物活性，在制备抗癌药物化合物中具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于具有抗癌活性的新化合物合成
，具体涉及一种3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物及其制备方法和在抗癌药物中的应用。
技术介绍
双吲哚马来酰亚胺化合物是一类生物活性优良的生物碱，因与吲哚咔唑类生物碱生物合成上的相关性，因此也通常被归于吲哚咔唑化合物[1]。双吲哚马来酰亚胺自身即具有一定的PKC抑制活性(IC50O.55μM±0.17μM)，其作用机制主要有两种：研究较多的是通过与PKC的ATP位点竞争性结合而直接抑制PKC活性[2])，另外一种机制是诱导细胞程序性死亡[3]。该类化合物的研究兴趣集中在PKC抑制剂的开发上，对肿瘤治疗、糖尿病、早老性痴呆以及心血管疾病的活性报道较多[4]。DavisPD.课题组基于其对系列化合物的研究认为，酰亚胺环上上的双羰基被还原则活性降低[5]。对吲哚N上修饰以烷基或适当长度的烷基链则会增强其PKC活性及选择性[6]。对双吲哚马来酰亚胺的修饰近年来取得了丰硕的研究成果，多个双吲哚马来酰亚胺类化合物已作为靶向抗肿瘤药物进入临床研究。其中，Ruboxistaurin是一种对PKC-β具有高选择性的双吲哚马来酰亚胺化合物，结构中由N-N’桥环接连双吲哚[8]。该化合物在美国已完成III期临床研究，研究结果表明口服Ruboxistaurin可通过改善糖尿病患者肾脏结构异常，减少蛋白尿，从而抑制患者肾组织中转化生长因子的过度表达。专利技术人课题组也一直致力于研究具有抗肿瘤活性的吲哚咔唑类药物先导化合物，因此对吲哚咔唑母核的结构进行了多样化的修饰，并研究了其初步的抗肿瘤活性。[1]VenkataramanH,ChaJK.Aformalsynthesisofforskolin:Anelectrocyclizationapproach[J].J.Org.Chem.,1989,54:2505-2506.[2]BhartiN,HusainK,GonzalezGarzaMT,etal.Synthesisandinvitroantiprotozoalactivityof5-nitrothiophene-2-carboxaldehydethiosemicarbazonederivatives[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.,2002,12:3475–3478.[3]DuffyKJ,ShawAN,DelormeE,etal.Identificationofapharmacophoreforthrombopoieticactivityofsmall,non-peptidylmolecules.1.Discoveryandoptimizationofsalicylaldehydethiosemicarbazonethrombopoietinmimics[J].J.Med.Chem.,2002,45:3573-3575.[4]YogeeswariP,SriramD,KumarSS,etal.Anticonvulsantandneurotoxicityevaluationofsome6-chlorobenzothiazolyl-2-thiosemicarbazones[J].Eur.J.Med.Chem.,2002,37:231-236.[5]GreenbaumDC,MackeyZ,HansellE,etal.Synthesisandstructure-activityrelationshipsofparasiticidalthiosemicarbazonecysteineproteaseinhibitorsagainstplasmodiumfalciparum,trypanosomabrucei,andtTrypanosomacruzi[J].J.Med.Chem.,2004,47:3212-3219.[6]PandeyaSN,SriramD,NathG,etal.Synthesis,antibacterial,antifungalandanti-HIVactivitiesofSchiffandMannichbasesderivedfromisatinderivativesandN-[4-(49-chlorophenyl)thiazol-2-yl]thiosemicarbazide[J].Eur.J.Pharm.Sci.,1999,9:25–31.[7]BalkenhohlF,LanskyA,ZechelC,etal.Combinatorialsynthesisofsmallorganicmolecules[J].Angew.Chem.Int..Ed.Engl.,1996,35:2288-2337。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种具有抗癌活性的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物及其制备方法，是利用活性片段拼接的原理合成了一类新化合物，并对其生物活性进行分析，该类新化合物具有抗癌活性，能够用于制备抗癌药物。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物，其特征在于是以醛类化合物R-CHO和1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮为原料制备而成的，其结构通式如下：，其中R为以下所列结构中的一种：。本专利技术所述的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物的制备方法，其特征在于具体合成步骤为：在反应容器中先加入1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮和无水乙醇，然后加入醛类化合物和乙酸，于回流条件下反应，TLC跟踪，反应结束后，晾至室温，加水生成大量沉淀，抽滤，水洗，再用体积比为1:1的氯仿和正已烷清洗，柱层析分离得到红色固体3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物，其中1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮与醛类化合物的摩尔比为1:2，具体反应方程式为：，其中醛类化合物为以下所列结构中的一种：。进一步优选，所述的1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮是由以下方法制备而成的：（1）2,3-二氯马来酐的合成在反应容器中加入马来酐，冰浴条件下加入二氯亚砜，磁力搅拌均匀，用恒压滴液漏斗滴加吡啶，滴加完毕后，冰浴条件下继续搅拌反应，然后撤去冰浴，油浴加热回流，减压蒸去残留的二氯亚砜，得到黄色蜡状固体，用甲苯进行浸取，抽滤，得黄色滤液，反复数次至固体泛白为止，合并滤液，减压蒸去溶剂后得到粗产品2,3-二氯马来酐；（2）2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的合成向反应容器中加入2,3-二氯马来酐、甲胺盐酸盐和冰乙酸，回流条件下磁力搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，溶液暗褐色，降至室温后加水，以乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗，减压蒸去溶剂，得褐色粗品，柱层析分离得到白色片状固体2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺；（3）2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的合成a溴乙烷格氏试剂的制备，N2保护下，向反应容器中加入镁条和无水乙醚，并滴加溴乙烷，微热引发反应后剧烈搅拌，本文档来自技高网...

【技术保护点】
3,4‑二（3‑吲哚）‑2,5‑二酮‑3‑吡咯啉亚胺类化合物，其特征在于是以醛类化合物R‑CHO和1‑氨基‑3,4‑二(3‑吲哚)‑3‑吡咯啉‑2,5‑二酮为原料制备而成的，其结构通式如下：，其中R为以下所列结构中的一种：。

【技术特征摘要】
1.3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物，其特征在于是以醛类化合物R-CHO和1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮为原料制备而成的，其结构通式如下：，其中R为以下所列结构中的一种：。2.一种权利要求1所述的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物的制备方法，其特征在于具体合成步骤为：在反应容器中先加入1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮和无水乙醇，然后加入醛类化合物和乙酸，于回流条件下反应，TLC跟踪，反应结束后，晾至室温，加水生成大量沉淀，抽滤，水洗，再用体积比为1:1的氯仿和正己烷清洗，柱层析分离得到红色固体3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物，其中1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮与醛类化合物的摩尔比为1:2，具体反应方程式为：，其中醛类化合物为以下所列结构中的一种：。3.根据权利要求2所述的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮是由以下方法制备而成的：（1）2,3-二氯马来酐的合成在反应容器中加入马来酐，冰浴下加入二氯亚砜，磁力搅拌均匀，用恒压滴液漏斗滴加吡啶，滴加完毕后，冰浴条件下继续搅拌反应，然后撤去冰浴，油浴下加热回流，减压蒸去残留的二氯亚砜，得到黄色蜡状固体，用甲苯进行浸取，抽滤，得黄色滤液，反复数次至固体泛白为止，合并滤液，减压蒸去溶剂后得到粗产品2,3-二氯马来酐；（2）2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的合成向反应容器中加入2,3-二氯马来酐、甲胺盐酸盐和冰乙酸，回流条件下磁力搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，溶液暗褐色，降至室温后加水，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，减压蒸去溶剂，得褐色粗品，柱层析分...

【专利技术属性】
技术研发人员：时蕾，张伶俐，刘统信，张贵生，刘艳春，时霞，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南;41