P2X7受体拮抗剂和激动剂制造技术

本发明专利技术涉及针对P2X7的生物材料并且更特别是涉及多肽，编码此种多肽的核酸；制备此种多肽的方法；表达或能够表达此种多肽的宿主细胞；用于预防、治疗或诊断目的的包含此种多肽的组合物并且尤其是药物组合物。尤其是，本发明专利技术的生物材料抑制P2X7受体的生物学活性，诸如被ATP活化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及针对P2X7的生物材料并且更特别是涉及多肽，编码此种多肽的核酸；制备此种多肽的方法；表达或能够表达此种多肽的宿主细胞；用于预防、治疗或诊断目的的包含此种多肽的组合物并且尤其是药物组合物。尤其是，本专利技术的生物材料抑制P2X7受体的生物学活性，诸如被ATP活化。【专利说明】P2X7受体拮抗剂和激动剂 专利
本专利技术涉及与P2X7受体相关的生物材料并且更特别是涉及多肽，编码此种多肽 的核酸；制备此种多肽的方法；表达或能够表达此种多肽的宿主细胞；用于预防、治疗或诊 断目的的包含此种多肽的组合物并且尤其是药物组合物。
技术介绍
嘌呤核苷酸被公认为细胞外信号转导分子。P2X受体是ATP-门控（gated)阳离子 通道，其介导例如在脑和脊髓的不同区域中的快速刺激性传递。P2X7亚型具有在延长的对 ATP的暴露过程中改变其离子选择性的独特性质，其导致通道孔的渐进式扩张和形成对大 如900Da的分子的渗透性。P2X7受体最初在造血源细胞（包括巨噬细胞，小神经胶质细 胞，和某些淋巴细胞）中描述，并且介导Ca2+和Na+离子的流入，以及促炎症细胞因子 的释放。P2X7受体可以通过其调节白细胞介素-10 (神经变性，慢性炎症，和慢性疼痛中 的关键介质）的加工和释放能力影响神经细胞死亡。P2X7受体的活化提供炎性刺激，并且 P2X7受体-缺陷小鼠具有基本上减弱的炎性反应，包括神经病性和慢性炎性疼痛的模式。 此外，P2X7受体活性，通过调节促炎症细胞因子的释放，可以参与抑郁症（depression) 的病理生理学。P2X7受体可以因此代表神经和免疫系统之间的关键通信连接（Skaper等 人2010FASEBJ. 24:337-345)。P2X7受体向免疫系统的关键细胞的定位，加上其从这些 细胞释放重要炎性介质的能力提示P2X7受体拮抗剂在广泛疾病的治疗中的潜在作用，所 述疾病包括疼痛和神经变性疾病，同时提供用于治疗剂开发的靶点。 在凋亡细胞死亡为重要疾病机制的癌症中，P2X7以其在凋亡中的直接作用发挥 重要作用，如与正常组织相比在皮肤癌和子宫上皮癌中所显示的。可能P2X7将在未来用作 生物标志物以区分正常和癌症子宫上皮组织。 已经将啮齿类动物糖尿病模型中视网膜的早期凋亡细胞死亡与在眼的那个部分 的P2X7活化关联起来，提示与糖尿病微血管损伤的可能关联。 已经报道，在基于家庭的定量遗传关联研宄中，P2X7受体多态性可以与高血压 (hypertension)相关，P2X7的第一内含子中的单核苷酸多态性rs591874与夜间舒张压强 烈相关。P2X7受体表达在心血管系统细胞中并且影响该信号转导系统的药物可以提供高血 压和预防血栓形成事件方面的新疗法。 在健康肾中P2X7受体的表达非常少（如果有的话）。相反，P2X7的表达在患病 的肾组织中增加并且两个肾疾病啮齿动物模型的肾小球的免疫组化显示，在足细胞、内皮 和肾小球膜细胞中有显著表达。已经描述了P2X7受体对多囊性肾病（polycystickidney disease)和肾纤维化的可能作用。 因为ATP在神经传递和神经调节中发挥重要作用，所以嘌呤受体亚家族（包括 P2X7)已经参与各种病理状态。中枢神经系统（CNS)疾病的该病理生理学包括脑外伤，局 部缺血（ischemia)，神经变性和神经精神性疾病。当损伤发生时，大量ATP被释放到细胞 外环境，其对于引发针对外伤的细胞应答是重要的。在此情况下，P2X4和P2X7的表达水平 改变，其可能刺激静止的小神经胶质细胞向损伤位点迀移和趋化。P2X7在控制小神经胶质 细胞迀移和死亡方面发挥重要作用。 脑缺血可以产生CNS问题和使CNS问题加重，所述CNS问题包括卒中（stroke)并 且在小神经胶质细胞上表达的P2X7受体可能参与由于葡萄糖/氧丧失而产生的皮层损伤。 神经炎症在很多神经变性疾病诸如阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease)和帕 金森病（Parkinson'sdisease)的发病中发挥主要作用。尽管精确机制尚不清楚，但小 神经胶质细胞中信号转导通路的失调可以增强炎症，导致突触功能障碍并最终导致神经 细胞死亡。P2X7受体的表达和功能在阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease)患者死亡后 的脑中和不同神经变性疾病动物模型中显著上调。这支持P2X7R通路在神经变性进程中的 作用。已经显示，使用亮蓝G(可以穿过血脑屏障的P2X7R拮抗剂）阻断P2X7R导致各种动 物模型中神经病理学的改善。突触的改变和增加的对神经死亡的易感性是已知的对亨廷顿 病（Huntington'sdisease) (HD)症状学的促成因素。降低的代谢长期以来与HD相关。最 近的研宄结果证明了由减少ATP产生的药物导致的HD的秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans)和果幡（Drosophila)模型中降低的神经凋亡。已经报道，细胞外ATP通过刺激 P2X7受体诱导神经死亡并且因此，P2X7-介导的钙渗透性的改变可以促进HD突触功能障 碍和增加的神经凋亡。使用HD小鼠和细胞模型，证明了HD神经元的体部和末端中增加 的P2X7-受体水平和改变的P2X7-介导的钙渗透性，并且向HD小鼠体内施用P2X7-拮抗剂 BrilliantBlue-G(BBG)阻止了神经凋亡并且减弱了体重损失和运动协调缺陷。 总之，这些结果提升了P2X7R信号转导通路作为用于治疗各种神经变性疾病（包 括AD和HD)的治疗靶点的可能性。 多发性硬化（Multiplesclerosis) (MS)是免疫原性的、复发的慢性炎性疾病。对 于生物制剂，存在用作MS治疗剂的巨大可能。第一代细胞因子（IFN-Y-la，IFN-y-lb)和 抗体（针对⑶52,⑶49d，⑶25,⑶20)在临床中既获得了有希望的结果也获得了令人失望的 结果，但显然仍然存在对通过新作用机制靶向淋巴细胞来缓解炎症或靶向慢性活化的小 神经胶质细胞和巨噬细胞的治疗剂的高度医疗需求。 尽管被很好证实，但离子通道代表了用于治疗MS的正在开发的靶点类型。针对 离子通道的药物开发受阻，因为小分子抑制剂通常缺少特异性并且影响靶点的相关物并甚 至影响无关蛋白。 P2X7受体表达在骨髓细胞以及CNS神经胶质细胞上，并且已经显示P2X7活化增 加神经胶质细胞和T-细胞活化。这些性质提示在自身免疫病（包括MS)的发展中的作用。 显示MS动物模型中P2X7缺陷（实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimentalautoimmune encephalomyelitis) (EAE))导致代偿性变化，其导致增加的T-细胞细胞因子产生，并且 P2X7裸鼠的脑中检测到活化的T-细胞而无临床体征。大大降低的疾病发生率提示，在这些 小鼠中起始事件缺失并且指出星形胶质细胞的P2X7在EAE疾病发展中的作用。 Matute等人（J.Neuroscience2007 :27 (35) :9525-9533)已经显示，在体外和体 内增强的ATP信号转导导致通过P2X7受体-介导的Ca2+毒性的少突胶质细胞死亡，并且 P2X7受体介导组织损伤，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗P2X7相关疾病的包含至少一个能够以小于50nM的Kd结合P2X7的免疫球蛋白单可变结构域的多肽,其中所述免疫球蛋白单可变结构域对所述P2X7的结合抑制P2X7的活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：韦尔贝克·奥乌苏丹夸，弗里德里希·诺尔特，卡特林恩·斯托特勒斯，图恩·莱瑞曼斯，
申请(专利权)人：埃博灵克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE