异吲哚-1, 3-二酮类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种异吲哚-1,3-二酮类化合物及其制备方法和应用。它具有如通式(Ⅰ)所示的结构。本发明专利技术的异吲哚-1,3-二酮类化合物对LNCap细胞具有细胞抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
异吲哚-1,3-二酮类化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及一类异吲哚-1,3-二酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用，属于有机化合物及医药应用领域。
技术介绍
随着对肿瘤发生机制研究的深入，人们发现针对细胞信号传导通路的靶向策略是抗肿瘤药物研发的重要手段，参见：BaselgaJ:Targetingtyrosinekinasesincancer:thesecondwave.Science.2006,312:1175-1178；Garcia-EcheverriaC,TraxlerP,EvansDB:ATPsite-directedcompetitiveandirreversibleinhibitorsofproteinkinases.MedResRev,2000,20:28-57。而受体酪氨酸激酶由于其在信号传导通路中的重要作用，使其成为抗癌药物研究的热点，参见：Garcia-EcheverriaC,TraxlerP,EvansDB:ATPsite-directedcompetitiveandirreversibleinhibitorsofproteinkinases.MedResRev,2000,20:28-57。ErbB家族受体是一类受体酪氨酸激酶，该家族包含4个亚型：ErbB-1(EGFR)，ErbB-2，ErbB-3和ErbB-4。该家族成员具有高度的同源性，其结构包括三部分：细胞外区，含N-末端，能与内源性配体结合引起构象变化；跨膜区，固定受体于细胞膜上，并与受体二聚化有关；细胞内区，所含的C-末端有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区。该家族广泛存在于生物体内，通过相关的信号传导通路调节细胞的增值、分化和凋亡，参见：ZuccottoF,ArdiniE,CasaleE,etal:Throughthe“GatekeeperDoor”:ExploitingtheActiveKinaseConformation.JMedChem,2009,53:2681-2694。正常情况下，ErbB家族调控细胞的形态及分化，并促进器官的正常形成；当其表达紊乱时，将引起肿瘤的发生。目前研究发现，多种肿瘤组织中发现了该家族的过度表达，如乳腺癌，肺癌、肾癌及胰腺癌等，参见：BridgesAJ:Therationaleandstrategyusedtodevelopaseriesofhighlypotent,irreversible,inhibitorsoftheepidermalgrowthfactorreceptorfamilyoftyrosinekinases.CurrMedChem,1999,6:825-843。因此，针对该家族成员的抑制剂成为肿瘤研究的热点。以ErbB家族为靶点的抑制剂通常分为两类，单克隆抗体和小分子抑制剂。其中的小分子抑制剂研究引起了药物化学家们的研究热情，这些化合物主要通过与ATP竞争酪氨酸激酶区而发挥作用，已有多种小分子抑制剂成为抗肿瘤上市药物，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和拉帕替尼，参见：Cruz-LópezO,Conejo-GarcíaA,MC,etal:NovelsubstitutedquinazolinesforpotentEGFRtyrosinekinaseinhibitors.CurrMedChem,2011,18:943-963。新型小分子ErbB家族的抑制剂有望成为具有开发前景的肿瘤治疗药物。
技术实现思路
本专利技术以异吲哚酮结构为母核，进行结构优化，合成了异吲哚-1,3-二酮类化合物，肿瘤细胞抑制实验证明该类化合物对肿瘤细胞具有抑制作用；本专利技术还提供该异吲哚-1,3-二酮类化合物的制备方法及其制药用途。本专利技术的技术方案如下：一、异吲哚-1,3-二酮类化合物本专利技术的异吲哚-1,3-二酮类化合物，结构如通式(Ⅰ)所示：其中，R1为氢、甲基、苄基或取代苄基；R2为氢、硝基、氨基或取代氨基；R3为苄氧基或取代苄氧基、苄胺基或取代苄胺基、苯脲基或取代苯脲基、苯硫脲基或取代苯硫脲基。优选的，R1为氢、甲基或苄基；R2为氢、硝基、氨基、乙酰氨基、叔丁氧甲酰氨基或苄亚甲基氨基；R3为苄氧基、苄胺基、苯脲基或苯硫脲基。进一步优选的，通式(Ⅰ)的化合物如下列之一：5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(7)，5-((4-(苄胺基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(10a)，1-(4-((1,3-二氧代异吲哚-5-基)氨基)苯基)-3-苯基脲(10b)，1-(4-((1,3-二氧代异吲哚-5-基)氨基)苯基)-3-苯基硫脲(10c)，5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-6-硝基异吲哚-1,3-二酮(14)，5-氨基-6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(15)，N-(6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)乙酰胺(16a)，(6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(16b)，5-(苄亚甲基氨基)-6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(16c)，5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-2-甲基异吲哚-1,3-二酮(18a)，2-苄基-5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(18b)，6-((4-(苄氧基)苯基)氨基)-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮(19)。上述优选的12个化合物名称后的括号中为其对应的代号，为了叙述方便和表达简洁，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接使用。二、异吲哚-1,3-二酮类化合物的制备方法上述异吲哚-1,3-二酮类化合物的制备方法如下列之一：(一)上述通式(Ⅰ)的异吲哚-1,3-二酮类化合物，当R1为氢；R2为氢；R3为苄氧基、苄胺基、苯脲基、苯硫脲基时，合成路线一如下所示：上式中，试剂与反应条件：(a)硫酸/硝酸，室温12小时；(b)氯化亚锡，盐酸，55℃6小时；(c)i:亚硝酸钠/盐酸，0-3℃；ii:氯化亚铜/盐酸，70℃；(d)三异丙基氯硅烷，三乙胺，二氯甲烷，回流6小时；(e)4-苄氧基苯胺盐酸盐，醋酸钯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，碳酸铯，甲苯，回流24小时；(f)N’N-二甲基甲酰胺/醋酸，回流12小时；(g)4-硝基苯胺，醋酸钯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，碳酸铯，甲苯，回流24小时；(h)钯碳，甲酸铵，二氯甲烷，室温12小时；(i)苯甲醛，氰基硼氢化钠，冰醋酸，四氢呋喃，室温12小时；(j)异氰酸苯酯，甲苯，12小时；(k)硫代异氰酸苯酯，70℃30分钟。具体来说，制备方法步骤如下：(1)将1倍量邻苯二甲酰亚胺加入到0℃的浓硫酸中，加毕，加入混酸(发烟硝酸/浓硫酸)，室温搅拌12小时，反应液加入到3倍量的冷水中，析出白色固体，过滤，滤饼用95％乙醇重结晶，得中间体化合物2：5-硝基异吲哚-1,3-二酮；(2)0℃条件下将中间体化合物2和氯化亚锡按摩尔比1：3.5加入到浓盐酸溶液中，缓慢升温至55℃，搅拌3小时后，降至0℃，搅拌条件下加入8倍量的氢氧化钠溶液，析出黄色固体，过滤，滤饼用水洗3次，干燥，得中间体化合物3：5-氨基异吲哚-1,3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
异吲哚‑1,3‑二酮类化合物，其特征在于，结构如通式(Ⅰ)所示：其中，R1为氢、甲基、苄基或取代苄基；R2为氢、硝基、氨基或取代氨基；R3为苄氧基或取代苄氧基、苄胺基或取代苄胺基、苯脲基或取代苯脲基、苯硫脲基或取代苯硫脲基。

【技术特征摘要】
1.异吲哚-1,3-二酮类化合物，其特征在于，结构如通式(Ⅰ)所示：其中，R1为氢、甲基或苄基；R2为氢、硝基、氨基、乙酰氨基、叔丁氧甲酰氨基或苄亚甲基氨基；R3为苄氧基、苄胺基、苯脲基或苯硫脲基。2.根据权利要求1所述的异吲哚-1,3-二酮类化合物，其特征在于：通式(Ⅰ)的化合物如下列之一：5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(7)，5-((4-(苄胺基)苯基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(10a)，1-(4-((1,3-二氧代异吲哚-5-基)氨基)苯基)-3-苯基脲(10b)，1-(4-((1,3-二氧代异吲哚-5-基)氨基)苯基)-3-苯基硫脲(10c)，5-((4-(苄氧基)苯基)氨基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，刘洋，耿敬坤，李奕婧，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37