【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及取代的杂-氮杂酮类化合物以及它们抑制SMAC蛋白结合凋亡蛋白的抑制物(IAP)和/或抑制活化的半胱天冬蛋白酶(caspase)蛋白结合IAP以治疗人的疾病(例如癌症)的用途。专利技术背景癌症是细胞生长失控的疾病，其导致肿瘤局部扩大并可能地向远端转移。癌症细胞生长的一个机理是通过避免凋亡(也称为程序性细胞死亡)。凋亡途径的改变已经与癌症细胞耐受标准治疗(例如化疗或辐射)联系起来，并且与癌症发生和进展联系起来。凋亡细胞死亡的两个基本途径为内部途径和外部途径。内部凋亡途径可以由多种机理启动，所述机理包括细胞应激、药物-诱导的损伤或DNA损伤。外部途径可以由趋化因子激活死亡受体启动。任一途径的启动均导致称为半胱天冬蛋白酶的蛋白酶家族激活。一旦被激活，该半胱天冬蛋白酶可以切割多种底物，创造出级联反应事件，进一步导致效应器半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。蛋白的IAP家族可以结合和抑制半胱天冬蛋白酶的活性，因此抑制凋亡。IAP可以包括最多三个相同结构域，称为杆状病毒的IAP重复(baculoviral IAP repeat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以结合并抑制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域则结合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac(也称为DIABLO)可以结合IAP的BIR2和BIR3...
【技术保护点】
下式化合物其中：W和X相同或不同，并独立地选自H、C1‑6‑烷基、羟基‑C1‑6‑烷基、芳基‑C1‑6‑烷基、C3‑7‑环烷基‑C1‑6‑烷基、C2‑6‑烯基‑C1‑6‑烷基、C2‑6‑炔基‑C1‑6‑烷基和杂环，或X和W连同它们连接的氮一起可以形成C2‑9‑杂环或W连同它连接的氮以及Y连同它连接的碳一起可以形成C3‑9‑杂环；Y为C1‑6‑烷基、羟基‑C1‑6‑烷基或C3‑7‑环烷基‑C1‑6‑烷基；R1选自H、卤素、C1‑6‑烷基、卤代‑C1‑6‑烷基、芳基‑C1‑6‑烷基、C3‑7‑环烷基‑C1‑6‑烷基、COOH、C(O)NR8’R9’、酰基、OR7、SR7、NR8R9、N‑酰基、N‑磺酰基、氰基和SO2R10；R2选自H、卤素、C1‑6‑烷基、芳基‑C1‑6‑烷基、C3‑7‑环烷基‑C1‑6‑烷基、酰基、OR7、SR7、NR8R9、N‑酰基、N‑磺酰基、氰基和SO2R10；R3选自H、卤素、C1‑6‑烷基、卤代‑C1‑6‑烷基、芳基‑C1‑6‑烷基、C3‑7‑环烷基‑C1‑6‑烷基、酰基、OR7、SR7、NR8R9、N‑酰基、N‑磺酰基、氰基和SO2R10；R4为H或C1‑6...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.08.09 US 61/681,3371.下式化合物
其中：
W和X相同或不同，并独立地选自H、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、芳
基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基-C1-6-烷基、C2-6-炔基-C1-6-烷
基和杂环，或
X和W连同它们连接的氮一起可以形成C2-9-杂环或W连同它连接的氮
以及Y连同它连接的碳一起可以形成C3-9-杂环；
Y为C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基；
R1选自H、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C3-7-环
烷基-C1-6-烷基、COOH、C(O)NR8’R9’、酰基、OR7、SR7、NR8R9、N-酰
基、N-磺酰基、氰基和SO2R10；
R2选自H、卤素、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、
酰基、OR7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基和SO2R10；
R3选自H、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C3-7-环
烷基-C1-6-烷基、酰基、OR7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基和SO2R10；
R4为H或C1-6-烷基；
R5和R6相同或不同，并独立地选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-S-C1-6-烷
基、C1-6-烷基-O-C1-6-烷基、芳基和C3-7-环烷基，或
R5和R6连同它们连接的碳一起可以形成C4-7-碳环或杂环，其任选被
C1-6-烷基-SO2取代；
V为S、O或SO2；
Z选自C1-6-烷基，
芳基，其任选被C3-7-环烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、卤代-C1-6-
烷氧基、C(O)N(C1-6-烷基，C1-6-烷基)、C(O)NHSO2-C1-6-烷基、C(O)N(C1-6-烷
\t基，羟基-C1-6-烷基)、C(O)N(C1-6-烷基，COOH-C1-6-烷基)、任选被氰基、
COO-C1-6-烷基或COOH取代的苯基、芳基-C1-6-烷基所取代，
杂芳基，其任选被氰基、C1-6-烷氧基或任选被C(O)N(H，C1-6-烷基)、氰
基或COOH取代的苯基所取代，
多环芳香基团，
多环杂芳香基团，其任选被卤素、SO2-苯基、C1-6-烷基-苯基或任选被氰
基取代的苯基所取代，
混合的芳基和非-芳基多环，和
混合的芳基和非-芳基杂多环，其任选被SO2-C1-6-烷基、氧代、卤素或
C1-6-烷基取代；
R7为C1-6-烷基、芳基、杂芳基或磺酰基；
R8和R9相同或不同，并独立地选自H；C1-6-烷基；芳基；芳基-C1-6-
烷基，其中所述烷基部分任选被氧代取代；和杂芳基-C1-6-烷基；
R8’选自H和C1-6-烷基；
R9’选自HOOC-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和芳基-C1-6-烷基，其中所述芳
基部分被COOH取代；
或R8’和R9’连同它们连接的氮形成杂环基，其被羟基-C1-6-烷基取代；
和
R10为C1-6-烷基、芳基、杂环基或芳基-C1-6-烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中
W和X相同或不同，并独立地选自H、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和杂
环，或
Y为C1-6-烷基或羟基-C1-6-烷基；
R1为H、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、COOH、C(O)NR8’R9’、NR8R9、
N-酰基或N-磺酰基；
R2为H、卤素、C1-6-烷基或氰基；
R3为H或卤代-C1-6-烷基；
R4为H或C1-6-烷基；
R5和R6相同或不同，并为H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-S-C1-6-烷基、C1-6-
烷基-O-C1-6-烷基或C3-7-环烷基，或
R5和R6连同它们连接的碳一起可以形成C4-7-碳环或杂环，其任选被
C1-6-烷基-SO2取代，
V为S或O；SO2，
Z选自C1-6-烷基；
芳基，其任选被C3-7-环烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、卤代-C1-6-
烷氧基、C(O)N(C1-6-烷基，C1-6-烷基)、C(O)NHSO2-C1-6-烷基、C(O)N(C1-6-烷
基，羟基-C1-6-烷基)、C(O)N(C1-6-烷基，COOH-C1-6-烷基)、任选被氰基、
COO-C1-6-烷基或COOH取代的苯基、芳基-C1-6-烷基所取代，
杂芳基，其任选被氰基、C1-6-烷氧基或任选被C(O)N(H，C1-6-烷基)、氰
基或COOH取代的苯基所取代，
多环杂芳香基团，其任选被卤素、SO2-苯基、C1-6-烷基-苯基或任选被氰
基取代的苯基所取代；和
混合的芳基和非-芳基杂多环，其任选被SO2-C1-6-烷基、氧代、卤素或
C1-6-烷基取代；
R8和R9相同或不同，并独立地选自H；C1-6-烷基；芳基；芳基-C1-6-
烷基，其中所述烷基部分任选被氧代取代；和杂芳基-C1-6-烷基；
R8’选自H和C1-6-烷基；
R9’选自HOOC-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和芳基-C1-6-烷基，其中所述芳
基部分被COOH取代，
或R8’和R9’连同它们连接的氮形成杂环基，其被羟基-C1-6-烷基取代；
和
R10为C1-6-烷基、芳基、杂环基或芳基-C1-6-烷基；
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1-2中任一项的式I化合物，其中W为H。
4.权利要求1-3中任一项的式I化合物，其中X为C1-6-烷基。
5.权利要求1-4中任一项的式I化合物，其中Y为C1-6-烷基。
6.权利要求1-5中任一项的式I化合物，其中R1、R2、R3和R4为H。
7.权利要求1-6中任一项的式I化合物，其中R5和R6独立地选自H、
C1-6-烷基和C4-7-碳环。
8.权利要求1-6中任一项的式I化合物，其中Z为萘基，其任选被0-2
个选自卤素、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基的取代基取代。
9.权利要求1的式I化合物，其中
W和X相同或不同，并独立地选自H、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C3-7-
环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基-C1-6-烷基或C2-6-炔基-C1-6-烷基，或
X和W连同它们连接的氮一起可以形成C2-9-杂环，或W连同它连接的
氮以及Y连同它连接的碳一起可以形成C3-9-杂环；
Y为C1-6-烷基，或C3-7-环烷基-C1-6-烷基；
R1选自H、卤素、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、
酰基、OR7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2R10；
R2选自H、卤素、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、
酰基、OR7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2R10；
R3选自H、卤素、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、
酰基、OR7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2R10；
R4为H或C1-6-烷基；
R5和R6相同或不同，并独立地选自H、C1-6-烷基、芳基或C3-7-环烷基，
或
R5和R6连同它们连接的碳一起可以形成C4-7-碳环或杂环，条件是R5
和R6不同时为氢；
V为S或O；
Z选自
芳基，
杂芳基，
多环芳香基团，
多环杂芳香基团，混合的芳基和非-芳基多环，或
混合的芳基和非-芳基杂多环；
R7为C1-6-烷基、芳基、杂芳基或磺酰基；
R8和R9相同或不同，并独立地选自H、C1-6-烷基、芳基、芳基-C1-6-
烷基，或杂芳基-C1-6-烷基；
R10为C1-6-烷基、芳基、杂环基或芳基-C1-6-烷基；
或其药学上可接受的盐。
10.下式的权利要求1-2中任一项的化合物
其中：
X选自C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-烯基-C1-6-
烷基或C2-6-炔基-C1-6-烷基；
Y选自C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基；
R1选自H、卤素、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、
酰基、OR7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2R10；
R2选自H、卤素、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、
酰基、OR7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2R10；
R3选自H、卤素、C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、
酰基、OR7、SR7、NR8R9、N-酰基、N-磺酰基、氰基或SO2R10；
R4选自H或C1-6-烷基；
R5和R6相同或不同，并独立地选自H、C1-6-烷基、芳基或C3-7-环烷基
-C1-6-烷基，或R5和R6连同它们连接的碳一起可以形成C3-7-碳环或杂环，
条件是R5和R6不同时为氢；
V选自S或O；
Z选自芳基、杂芳基、多环芳香基团、多环杂芳香基团、混合的芳基和
非-芳基多环或混合的芳基和非-芳基杂多环；
R7选自C1-6-烷基、芳基、杂芳基或磺酰基；
R8和R9相同或不同，并独立地选自H、C1-6-烷基、芳基、芳基-C1-6-
烷基或杂芳基-C1-6-烷基；
R10选自C1-6-烷基、芳基、杂环基或芳基-C1-6-烷基；
或其药学上可接受的盐。
11.下式的权利要求1的化合物
其中：
X选自C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基；
Y选自C1-6-烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基；
R1选自H、卤素、C1-6-烷基、酰基、OR7、N-酰基、N-磺酰基、氰基或
SO2R10；
R2选自H、卤素、C1-6-烷基、酰基、OR7、N-酰基、N-磺酰基、氰基或
SO2R10；
R3选自H、卤素、C1-6-烷基、酰基、OR7、N-酰基、N-磺酰基、氰基或
SO2R10；
R4选自H或C1-6-烷基；
R5和R6相同或不同，并独立地选自H或C1-6-烷基，但不同时为氢，
或R5和R6连同它们连接的碳一起可以形成C3-6-碳环或杂环；
V选自S或O；
Z选自芳基、杂芳基、多环芳香基团或多环杂芳香基团；
R7选自C1-6-烷基、芳基、杂芳基或磺酰基；
R10选自C1-6-烷基、芳基、杂环基或芳基-C1-6-烷基；
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中
X选自甲基、乙基、甲基-d3、乙基-d5、正丙基、异丙基、2-羟基乙基、
3-羟基丙基、环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷-3-基；
Y选自甲基、乙基、环丙基、甲基环丙基、羟基甲基、(S)-1-羟基乙基
或(R)-1-羟基乙基；
R1选自H、卤素、C1-6-烷基、酰基、OR7、N-酰基、N-磺酰基或氰基；
R2选自H、卤素、C1-6-烷基、酰基、OR7、N-酰基、N-磺酰基或氰基；
R3选自H、卤素、C1-6-烷基、酰基、OR7、N-酰基、N-磺酰基或氰基；
R4选自H或C1-6-烷基；
R5和R6相同或不同，并独立地选自H或C1-6-烷基，但不同时为氢，
或R5和R6连同它们连接的碳一起可以形成C3-6-碳环或杂环；
V选自S或O；
Z选自芳基、杂芳基、多环芳香基团或...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·F·唐奈，X·韩，R·F·凯斯特，N·康，K·乐，Y·楼，C·米乔德，J·A·莫里特尼，S·雷米泽夫斯基，K·C·鲁帕特，W·允，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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