4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物及其在制备治疗与预防肿瘤药物中的应用制造技术

本申请公开了一种4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物，其结构式如说明书中通式（1）所示。本发明专利技术还提供了该化合物在制备治疗和预防肿瘤药物中的应用，其抗肿瘤活性IC50大多在10μg/ml左右，活性亦明显优于VB-1。

【技术实现步骤摘要】
[0001] 
本专利技术涉及芳基二氢萘类木脂素2`-位由N-烷基取代产物，以及用于制备治疗与预防肿瘤的用途。 
技术介绍
木脂素(lignan)又称木脂体，是一类苯丙素衍生物(C6-C3)聚合而成的化合物，目前其结构母核主要二芳基丁烷类、二芳基丁内酯类、芳基萘类、四氢呋喃类、双四氢呋喃类、联苯环辛烯类、苯并呋喃类、双环辛烷类、苯骈二氧六环类、螺二烯酮类、联苯类等，在芳基萘类中又分为芳基萘类、芳基二氢萘类与芳基四氢萘类，主要不同在与B环的饱和度不同，其母环结构分别为： A.S.CHAVLA等人(PHYTOCHEMISTRY Vol.31.No.12.pp4378-4379)从黄荆种子提取得到具有如下结构的两个化合物，但仅公开了该化合物的提取与结构。 Masatreu Ono等人(Journal of Natural Product,2004,67,2073-2075)从黄荆子中分离 得到2个芳基萘类木脂素类化合物，其结构式如下式。该文献中公开了化合物的提取与结构，并进行了抗氧化研究。 已知芳基二氢萘类木脂素具有抗肿瘤活，中国专利CN201010181364.6，CN200680001483.0获得了芳基二氢萘类的制备用于治疗与预防肿瘤药物的用途授权，其4`位的取代基团R2为氢原子、甲基、丁酰基、乙酰基或葡萄糖醛酸基或芳基，具体结构如下： 其中，X为C＝O或亚甲基(-CH2-)；Y为氢原子或羟基；R1为氢原子、甲基、丁酰基或乙酰基；R2为氢原子、甲基、丁酰基、乙酰基或葡萄糖醛酸基；R3为氢原子、甲基、丁酰基、乙酰基或葡萄糖基；R4为甲氧基或氢原子；R5为甲氧基或氢原子；母核中三位和四位的氢为(3R，4S)。 以上结构未具备本专利技术的4`位的特异性。专利CN201010181364.6与CN200680001483.0中VB－1～VB－6抗肿瘤活性相对较低，细胞水平抗肿瘤水平大多在50μg/ml以上，其中VB－1的结构如下： 
技术实现思路
本专利技术的目的是：提供一种4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物及其在制备治疗与预防肿瘤药物中的应用。 为达到上述目的，本专利技术的技术方案是： 一种4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物，结构式如通式(1)所示， 且4`位的取代基团中R2为以下结构之一： 其中n＝1-6,R、R`分别为1-3个碳原子的烷基； 其中n＝1-6； 其中n＝1-6，Z为C或O； X为C＝O，C＝N或C＝S； Y为H、OH，1-5个碳原子的烷基或1-3个碳原子的烷氧基； R1为氢原子、1-5个碳原子的烷基或酰基； R3为1-3个碳原子的烷基、氢原子、酰基或葡萄糖基； R4为氢原子或1-3个碳原子的烷氧基； R5为氢原子或1-3个碳原子的烷氧基； 母环中3，4位的两个碳为3R，4S构型。 优选的方案为：所述4`位的取代基团中R2为以下结构之一： 其中n＝2-3,R、R`分别为1-3个碳原子的烷基； 其中n＝2-3； 其中n＝2-3，Z为C或O； X为C＝O，C＝N或C＝S； Y为H、OH、甲基、甲氧基； R1为1-5个碳原子的烷基、丁酰基或乙酰基； R3为氢原子、丁酰基或乙酰基或葡萄糖基； R4为氢原子； R5为1-3个碳原子的烷氧基； 母环中3，4位的两个碳为3R，4S构型。 进一步优选：所述X为C＝O，Y为H，R1为甲基，R3为氢原子；R4为氢原子；R5为甲氧基。 更进一步优选：所述化合物优选为以下化合物之一： (3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二乙胺-乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2 萘醛(实施例1)； (3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2'-吡咯乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(实施例2)； (3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2'-哌啶乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(实施例3)； (3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2'-吡咯丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛(实施例4)； (3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2’-哌啶丙基氧)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(实施例5)；(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(3'-哌啶丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛(实施例5)； (3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(3'-吗啉丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛(实施例6)； (3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二甲基胺丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛；(实施例7) (3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(2'-吗啉乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛(实施例8)； (3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二甲胺基-乙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2萘醛。(实施例9) 本专利技术还提供了4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物在制备治疗和预防肿瘤药物中的应用。 所述的肿瘤优选为结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、肝癌、肾癌、肺癌、睾丸癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫癌、脑癌、血癌或淋巴癌。 该化合物为对(3R,4S)-6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)3-羟甲基-7-甲氧基-3，4-二氢(3R,4S)-2-醛基萘(VB-1)及其类似化合物进行结构修饰获得。如将VB-1的甲基化产物置于100ml三口烧瓶中，加入DMF溶解后，通入N2排去空气，加入KOH在70℃搅拌5min加入N,N二甲基1-氯乙胺反应过夜，停止反应，向底物中加入水分散，EtOAc萃取，最后用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，得到(3R,4S)-6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-(N,N二甲基胺丙氧基)苯基)-3,4-二氢-3-羟甲基-2-萘醛。 本专利技术中用于治疗肿瘤的化合物不涉及其作用机制，该类化合物具有治疗多种肿瘤的作用，所述的肿瘤优选为结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、肝癌、肾癌、肺癌、 睾丸癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫癌、脑癌、血癌或淋巴癌，更优选为乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌。 与现有技术相比，本专利技术的优势是：在4`位引入含有取代胺基或取代卤素侧链的烷氧基，对比专利CN201010181364.6及CN200680001483.0，抗肿瘤的活性明显增强。上述专利文献所述化合物抗肿瘤活性IC50大多在50μg/ml以上，而本专利技术化合物抗肿瘤活性IC50大多在10μg/ml左右。且本专利技术化合物与背景专利中的化合物(VB-1，背景专利实施例1)对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4`‑位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物，其特征在于，结构式如通式(1)所示，且4`位的取代基团中R2为以下结构之一：其中n＝1‑6,R、R`分别为1‑3个碳原子的烷基；其中n＝1‑6；其中n＝1‑6，Z为C或O；X为C＝O，C＝N或C＝S；Y为H、OH，1‑5个碳原子的烷基或1‑3个碳原子的烷氧基；R1为氢原子、1‑5个碳原子的烷基或酰基；R3为1‑3个碳原子的烷基、氢原子、酰基或葡萄糖基；R4为氢原子或1‑3个碳原子的烷氧基；R5为氢原子或1‑3个碳原子的烷氧基；母环中3，4位的两个碳为3R，4S构型。

【技术特征摘要】
2013.09.18 CN 20131042657401.一种4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物，其特征在于，结构式如通式(1)
所示，
且4`位的取代基团中R2为以下结构之一：
其中n＝1-6,R、R`分别为1-3个碳原子的烷基；
其中n＝1-6；
其中n＝1-6，Z为C或O；
X为C＝O，C＝N或C＝S；
Y为H、OH，1-5个碳原子的烷基或1-3个碳原子的烷氧基；
R1为氢原子、1-5个碳原子的烷基或酰基；
R3为1-3个碳原子的烷基、氢原子、酰基或葡萄糖基；
R4为氢原子或1-3个碳原子的烷氧基；
R5为氢原子或1-3个碳原子的烷氧基；
母环中3，4位的两个碳为3R，4S构型。
2.根据权利要求1所述的4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物，其特征在于，
所述4`位的取代基团中R2为以下结构之一：
其中n＝2-3,R、R`分别为1-3个碳原子的烷基；
其中n＝2-3；
其中n＝2-3，Z为C或O；
X为C＝O，C＝N或C＝S；
Y为H、OH、甲基、甲氧基；
R1为1-5个碳原子的烷基、丁酰基或乙酰基；
R3为氢原子、丁酰基或乙酰基或葡萄糖基；
R4为氢原子；
R5为1-3个碳原子的烷氧基；
母环中3，4位的两个碳为3R，4S构型。
3.根据权利要求1或2所述的4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物，其特征
在于，所述X为C＝O，Y为H，R1为甲基，R3为氢原子；R4为氢原子；R5为甲氧基。
4.根据权利要求3所述的4`-位氮烷基取代二氢芳基萘类木脂素化合物，其特征在于，
所述化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾光尧，周应军，于淼，周美辰，王雅静，青山，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43