1-氰基-2-（4-环丙基-苄基）-4-（β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯的结晶复合物，其制备方法及其用于制备药物的用途技术

本发明专利技术涉及1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯与天然氨基酸的结晶复合物、其制备方法以及其用于制备药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯的结晶复合物，其制备方法以及其用于制备药物的用途。专利技术背景化合物1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(在后文将其称为“化合物A”)叙述于WO 2007/128749中且具有如式A的化学结构。其中所述的化合物对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT，尤其SGLT2具有有价值的抑制效果。如其中所述的化合物A的制备方法不会产生结晶形式。特定药物活性当然成为药物活性剂在批准成为上市药物之前要满足的基本必要条件。然而，药物活性剂必须符合多项其他要求。这些要求是基于与活性物质自身的性质相关的各种参数。这些参数的非限制性实例为活性剂在各种环境条件下的稳定性、其在制备药物制剂期间的稳定性及活性剂在最终药物组合物中的稳定性。用于制备药物组合物的药物活性物质应尽可能纯且必须确保其在各种环境条件下具有长期储存的稳定性。有必要避免使用含有除实际活性物质之外的物质(例如其分解产物)的药物组合物；在此情形下，活性物质在药物中的含量可能小于所规定的含量。制剂中药物的均一分布为一重要因素，尤其是当必须以低剂量给予药物时。为了确保均一分布，可例如通过研磨将活性物质的粒径减小至适宜水平。由于必须尽可能避免作为研磨(或微粉化)的副作用的药物活性物质的分解，除研磨处理所需的苛刻条件之外，必要的是应使活性物质在整个研磨处理中高度稳定。只有活性物质在研磨处理期间充分稳定，才可能以可重现的方式生产总是包含规定含量的活性物质的均质药物制剂。在用于制备所需药物制剂的研磨处理中可能出现的另一问题在于由该处理引起的能量输入及对晶体表面的应力。在某些情形中，这可能导致多晶型变化、非晶化或晶格的变化。由于药物制剂的药物质量要求活性物质应总是具有相同的结晶形态，由此看来，结晶活性物质的稳定性及性质也要经历严格要求。对于决定特定药物的贮存期而言，在药物组合物中的药物活性物质的稳定性也是重要的；贮存期为可无任何风险地给予药物的时间长度。因此，上述药物组合物中的药物在各种储存条件下的高度稳定性对于患者及制造商均有额外好处。由于水的摄取而致的增加的重量，水分的吸收降低了药物活性物质的含量。倾向于吸水的药物组合物必须在储存期间防水，例如通过添加适宜的干燥剂或通过将药物储存在防水环境中。因此，优选地，药物活性物质应最好为微吸湿性的。而且，明确定义的结晶形式的可获得性容许通过重结晶来纯化药物。除了以上表明的要求，一般应明了任何能改进其物理及化学稳定性的药物组合物的固态变化相较于相同药物的较不稳定形式而言可产生显著优势。因此，本专利技术的目的在于提供一种新的、稳定的化合物A的结晶形式，其满足如上述的那些针对药物活性物质所提出的重要要求。专利技术目的在第一方面中，本专利技术涉及一种或多种天然氨基酸与1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯之间的结晶复合物。鉴于该化合物A的药物疗效及结晶复合物的有利的理化性质，本专利技术的第二方面涉及一种包含如前文及后文所定义的一种或多种结晶复合物的药物组合物或药物。本专利技术的另一方面涉及用作药物的结晶复合物。在另一方面中，本专利技术涉及前文或后文所定义的一种或多种结晶复合物在制备适合治疗或预防可通过抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(优选SGLT2)而影响的疾病或病症的药物组合物中的用途。在另一方面中，本专利技术涉及前文或后文所定义的一种或多种结晶复合物在制备用于抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2的药物组合物的用途。在另一方面中，本专利技术涉及一种制备前文和后文所定义的一种或多种结晶复合物的方法，该方法包括下列步骤：(a)制备1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯与一种或多种天然氨基酸于溶剂或溶剂混合物中的溶液；(b)储存该溶液，使结晶复合物自溶液中沉淀析出；(c)从该溶液中除去沉淀物；和(d)任选地干燥该沉淀物直到已经除去任何过量的所述溶剂或溶剂混合物。本领域技术人员从本专利技术的以下详细叙述和实施例可明了本专利技术的其他方面。附图简述图1显示化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物的X-射线粉末衍射图。图2显示经由DSC测定的化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物的熔点，及经由TG测定的化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物的重量损失。专利技术详述出人意料地发现，存在天然氨基酸与化合物A之间的结晶复合物。该复合物满足前文提及的重要要求。因此，本专利技术涉及化合物A与一种或多种天然氨基酸之间的结晶复合物。天然氨基酸优选呈其(D)或(L)对映异构体形式，最优选(L)对映异构体。而且，根据本专利技术的那些结晶复合物优选在化合物A与一种天然氨基酸之间形成，最优选在化合物A与天然氨基酸的(L)对映异构体之间形成。根据本专利技术的优选氨基酸选自苯丙胺酸和脯氨酸，特别是(L)-脯氨酸和(L)-苯丙胺酸。根据一项优选实施方案，结晶复合物的特征在于该天然氨基酸为脯氨酸，特别是(L)-脯氨酸。化合物A与天然氨基酸的摩尔比优选在约2:1至约1:3的范围内，更优选约1.5:1至约1:1.5，甚至更优选约1.2:1至约1:1.2，最优选约1:1。在后文中，将该实施方案称为“复合物(1:1)”或“1:1复合物”。因此，根据本专利技术的一种优选结晶复合物为化合物A与脯氨酸、特别是化合物A与L-脯氨酸的复合物(1:1)。根据一项优选实施方案，该化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物，特别是1:1复合物为水合物。结晶复合物与水的摩尔比优选在约1:0至1:3的范围内，更优选约1:0至1:2，甚至更优选约1:0.5至1:1.5，最优选约1:0.8至1:1.2，特别是约1:1。化合物A与脯氨酸，特别是化合物A与L-脯氨酸及水的结晶复合物可通过其特征性X-射线粉末衍射(XRPD)图识别，并与其他结晶形式区别。该结晶复合物优选通过包含在20.28、21.14及21.64°2θ(±0.1°2θ)的峰的X-射线粉末衍射图表征，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα1射线制得的。具体地，该X-射线粉末衍射图包含在4.99、20.28、21.14、21.64及23.23°2θ(±0.1°2θ)的峰，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα1射线制得的。更具体地，该X-射线粉末衍射图包含在4.99、17.61、1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1‑氰基‑2‑(4‑环丙基‑苄基)‑4‑(β‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基)‑苯与一种或多种天然氨基酸之间的结晶复合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.26 EP 12177944.11.1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯与一种或多种天
然氨基酸之间的结晶复合物。
2.权利要求1的结晶复合物，其特征在于该天然氨基酸为脯氨酸。
3.权利要求2的结晶复合物，其特征在于该结晶复合物为1-氰基-2-(4-环
丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯与脯氨酸的摩尔比范围为约2:1至约
1:3的复合物。
4.权利要求2或3的结晶复合物，其特征在于每摩尔1-氰基-2-(4-环丙基-
苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯的含水量为约0至3摩尔范围内。
5.权利要求2、3或4的结晶复合物，其特征在于X-射线粉末衍射图包含
在20.28、21.14及21.64°2θ(±0.1°2θ)的峰，其中该X-射线粉末衍射图是利用
CuKα1射线制得的。
6.权利要求5的结晶复合物，其中该X-射线粉末衍射图进一步包含在4.99
及23.23°2θ(±0.1°2θ)的峰，其中该X-射线粉末衍射图是利用CuKα1射线制得的。
7.权利要求5或6的结晶复合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·埃克哈特，T·巴茨，F·希梅尔斯巴赫，HJ·马丁，
申请(专利权)人：贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE