一种对氨基水杨酸的新晶型及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及对氨基水杨酸的一种新的晶型及其制备方法，所述新晶型的晶体进行X-ray粉末衍射，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2；其制备是将对氨基水杨酸和有机溶剂混合，再利用温差法析晶，固液分离并干燥固体，得到所述新晶型的晶体；本发明专利技术还涉及包含所述新晶型的制剂或组合物及新晶型在制备用于治疗结核病的药物中的应用。本发明专利技术提供的对氨基水杨酸的新晶型稳定性好，不仅具有储存和运输的优势，还极大的方便了工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种对氨基水杨酸的晶型及其制备方法与应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及用于治疗结核病的药物对氨基水杨酸的一种新的晶型及其制备方法。
技术介绍
结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病，结核杆菌的中文学名为结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。结核分枝杆菌细胞壁中含有脂质，脂质可防止菌体水分丢失，故对干燥的抵抗力特别强。粘附在尘埃上保持传染性8-10天，在干燥痰内可存活6-8个月。结核分枝杆菌可发生形态、菌落、毒力、免疫原性和耐药性等变异。目前，结核病的治疗多采用利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素为第一线药物。利福平与异烟肼合用可以减少耐药性的产生。对严重感染，可以吡嗪酰胺与利福平及异烟肼合用，以减少耐药性的产生，增强疗效。对氨基水杨酸化学名为4-氨基-2-羟基苯甲酸，熔点为135-145℃，是抗结核分枝杆菌的药物，对氨基水杨酸可以延缓结核分枝杆菌对异烟肼和链霉素耐药性的产生，其作用机制可能为抑制叶酸合成(但对抗叶酸化合物无增效作用)并/或抑制细胞壁分枝杆菌生长素的合成，使结核分枝杆菌的铁摄入减少，从而达到抑菌作用。对氨基水杨酸仅对分枝杆菌有效，单独应用时结核杆菌能迅速产生耐药性，因此本品必须与其他抗结核药合用。最常用于耐多药结核(MDR-TB)，或对异烟肼和利福平耐药和/或不耐受的患者。当本品用于耐药或疑似耐药患者的治疗时，应联用一种或两种已知或预期敏感的药物。对氨基水杨酸原料药的制备方法目前报道的主要有两种方法：一种是以苯乙酸为原料合成得到对氨基水杨酸；另一种是由间氨基酚经羟化而得到对氨基水杨酸。文献JournaloftheAmericanChemicalSociety[1948，70(4)，1665–1666]中报道了用苯乙酸为原料，经6步反应得到对氨基水杨酸，方程式如下：专利DE50835报道了以间氨基酚为原料制备对氨基水杨酸，其反应方程如下：上述两篇文献中都未提到其制备的产品的晶型情况。值得一提的是，对氨基水杨酸是一个很不稳定的化合物，对光、热、氧气都比较敏感，在40℃以上时，对氨基水杨酸水溶液或其盐酸盐会脱去羧基降解成杂质间氨基苯酚，呈棕色溶液。由于对氨基水杨酸的不稳定性，给制剂的加工，储存，运输提出了更为苛刻的要求，最终使产品的制造成本及使用成本居高不下。鉴于上述困难，提供一种具有药用价值且稳定性好，便于制剂加工制造、储存和运输的对氨基水杨酸的新晶型是一个亟待解决的问题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种对氨基水杨酸的新晶型，该新晶型稳定性好。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：对氨基水杨酸的新晶型A，所述新晶型A的晶体进行X-ray粉末衍射，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2。其中，X-ray粉末衍射仪器型号及测试条件如下：实验仪器名称：德国BRUKERD8DISCOVERX射线衍射仪；测试样品形状：粉末；实验条件：CuKα辐射、管电压40kV、管电流40mA；测试温度：室温；测试角度：4-60度；扫描步长：0.02度；扫描速度：3°/min；扫描模式：选theta/2theta联动即可；进一步，所述的对氨基水杨酸的新晶型A，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，13.14±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，27.76±0.2，29.28±0.2，36.07±0.2。进一步，所述的对氨基水杨酸的新晶型A，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，12.71±0.2，13.14±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，24.66±0.2，25.45±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，27.76±0.2，29.28±0.2，34.65±0.2，36.07±0.2，37.55±0.2，39.86±0.2，44.55±0.2，50.92±0.2。进一步，所述的对氨基水杨酸的新晶型A的所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次为：14.61±0.2，17.01±0.2，7.36±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2；或参见实施例1的表1。进一步，所述的对氨基水杨酸的新晶型A的所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次为：14.61±0.2，17.01±0.2，7.36±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2，13.14±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，36.07±0.2，27.76±0.2；或参见实施例1的表1。作为本领域技术人员，在X-ray粉末衍射图谱中，例举所述新晶型A强度位列前5-10的衍射峰具有误差范围内的相同的峰位置和峰强度，即可代表所述新晶型A的指纹。更进一步，所述的对氨基水杨酸的新晶型A的X-ray粉末衍射如图1所示。本专利技术要解决的技术问题还在于提供对氨基水杨酸的新晶型A的制备方法，该方法工艺简单，方法稳定。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：对氨基水杨酸的新晶型A的制备方法，包括以下步骤：A对氨基水杨酸的溶解将对氨基水杨酸和有机溶剂混合，充分溶解，得对氨基水杨酸有机溶液；所述有机溶剂为惰性有机溶剂，优选的，所述有机溶剂为酯类溶剂，或者为四氢呋喃与氯化烷烃类溶剂的组合，或者为丙酮与氯化烷烃类溶剂的组合；或者为N,N-二甲基甲酰胺与氯化烷烃类溶剂的组合；B析晶将所述对氨基水杨酸有机溶液，利用温差法析晶，固液分离并干燥固体，得到所述新晶型A的晶体。作为优选的方案，所述的制备方法，在惰性环境中进行步骤A和步骤B的操作。作为优选的方案，所述的制备方法，所述惰性环境为氮气环境。作为优选的方案，所述的制备方法，所述步骤A中，将对氨基水杨酸和有机溶剂混合，加热至40-70℃使之充分溶解，更优选的，加热至40-50℃使之充分溶解。作为优选的方案，所述的制备方法，所述步骤A中，所述酯类溶剂包括甲酸甲酯和/或甲酸乙酯和/或丙酸乙酯；所述氯化烷烃类溶剂包括三氯甲烷和/或二氯甲烷和/或1,2二氯乙烷。作为优选的方案，所述的制备方法，所述步骤B中，降温至-20-20℃析晶，更优选的，降温至-5-5℃析晶；析晶可以在30小时内完成，优选1-1.5小时。作为优选的方案，所述的制备方法，所述步骤B中，所述干燥温度为30-80℃；更优选的，干燥温度为40-60℃。作为优选的方案，所述的制备方法，所述步骤A的溶解和/或步骤B的析晶过程中伴随搅拌。作为优选的方案，所述的制备方法，所述步骤B中，将所述对氨基水杨酸有机溶液过滤后再利用温差法析晶。本专利技术要解决的技术问题还在于提供一种对氨基水杨酸的新晶型A的制剂和组合物，其可以用于临床使用。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：所述的对氨基水杨酸的新晶型A和药学上可接受的载体制备的制剂或组合物。本专利技术的目的之四在于提供一种对氨基水杨酸的新晶型A的应用，该应用为治疗结核病提供了新的思路。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：所述的对氨基水杨酸的新晶型A在制备用于治疗结核病的药物中的应用。本专利技术的有益效果：本专利技术提供的对氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
对氨基水杨酸的新晶型A，所述新晶型A的晶体进行X‑ray粉末衍射，其特征在于，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2。

【技术特征摘要】
1.对氨基水杨酸的晶型A，所述晶型A的晶体进行X-ray粉末衍射，其特征在于，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，13.14±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，27.76±0.2，29.28±0.2，36.07±0.2。2.根据权利要求1所述的对氨基水杨酸的晶型A，其特征在于，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，12.71±0.2，13.14±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，24.66±0.2，25.45±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，27.76±0.2，29.28±0.2，34.65±0.2，36.07±0.2，37.55±0.2，39.86±0.2，44.55±0.2，50.92±0.2。3.根据权利要求1-2任一项所述的对氨基水杨酸的晶型A，其特征在于，所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次为：14.61±0.2，17.01±0.2，7.36±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2。4.根据权利要求1或2所述的对氨基水杨酸的晶型A，其特征在于，所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次为：14.61±0.2，17.01±0.2，7.36±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2，13.14±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，36.07±0.2，27.76±0.2。5.根据权利要求1所述的对氨基水杨酸的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-ray粉末衍射如...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓青均，刘德钦，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85