本发明专利技术涉及包含是人胰岛淀粉样多肽的类似物的氨基酸序列的多肽、包含这些多肽的药物组合物和用作药物的这些多肽。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及包含是SEQ ID NO: 1 (人胰岛淀粉样多肽(amylin))的类似物的氨基酸序列的多肽、包含这些多肽的药物组合物和用作药物的这些多肽。专利技术背景为数众多且日益增加的人患有糖尿病和肥胖症。糖尿病是一种代谢障碍，其中利用葡萄糖的能力部分丧失或完全丧失。许多治疗方案将目标定在过量的血糖上，而其他方案则主要集中在体重减轻上。用于降低血糖的最有效的抗糖尿病药是胰岛素及其类似物。长期以来就已知当用传统的胰岛素来治疗糖尿病时，伴发体重的增加。胰岛素不得不每天皮下注射多达若干次。早期的2型糖尿病一般通过饮食和锻炼来治疗。随着病情的发展，加入各种口服的抗糖尿病药。在此阶段也可使用例如GLP-1类似物的注射剂。一般来说，这些药剂在具有能够释放胰岛素和胰岛淀粉样多肽的功能性β细胞的患者中最有效。人胰岛淀粉样多肽是37个氨基酸长的多肽，它所具有的物理化学性质使其难以作为药物使用。特别是它在体外和/或离体(ex-vivo)情况下具有原纤维形成的趋势，即形成原纤维，并且由于沉淀而失效。另外胰岛淀粉样多肽难以配制，因为它是化学不稳定的，并且在生理pH下沉淀。因此，其在酸性溶液中配制。人胰岛淀粉样多肽与两种截然不同的受体复合物结合。这两种复合物含有降钙素受体加受体活性修饰蛋白，RAMP1或RAMP3。根据降钙素受体和胰岛淀粉样多肽受体之间的密切关系，可预期胰岛淀粉样多肽受体激动剂与降钙素受体的某种交叉反应性。作为实例，普兰林肽对降钙素受体具有某种亲和力，但对胰岛淀粉样多肽受体的效力是对降钙素受体的14倍。普兰林肽是一种由Amylin Pharmaceuticals以Symlin?销售的药物产品，作为胰岛素的辅助药物用于治疗糖尿病。普兰林肽是一种胰岛淀粉样多肽受体激动剂。对降钙素受体的活性是对胰岛淀粉样多肽受体的大约1/14。普兰林肽的化学结构见下，另见图5。普兰林肽在中性pH下是化学不稳定的，因此，在酸性溶液中提供。与人胰岛淀粉样多肽相比，普兰林肽25、28和29位上的氨基酸被脯氨酸取代。这种修饰降低蛋白质的原纤维形成趋势。普兰林肽具有非常短的血浆半寿期，因此，不得不每天注射2-3次。WO 2010/046357公开了包含具有白蛋白结合部分的人胰岛淀粉样多肽类似物的多肽。WO 2009/034119也公开了包含具有白蛋白结合部分的人胰岛淀粉样多肽类似物的多肽。虽然与普兰林肽相比，这些具有白蛋白结合部分的多肽显示改进的药代动力学(PK)或药效学(PD)性质，但是它们在某些情况下仍显示物理稳定性差。另外，所述多肽一般不显示对胰岛淀粉样多肽受体相对于降钙素受体的选择性。降钙素受体存在于整个机体的许多组织中，被认为参与骨代谢的调节。然而，除骨调节以外，有关人体中降钙素受体的生理学所知极少。因此认为与降钙素活性相比，对胰岛淀粉样多肽受体的选择性增加的基于胰岛淀粉样多肽的多肽可提供有利的药代动力学和药理学性质。专利技术概述出乎意料地发现，包含是SEQ ID No: 1 (人胰岛淀粉样多肽)的类似物(其中21位的氨基酸残基是脯氨酸)的氨基酸的多肽可显示相对于降钙素受体对胰岛淀粉样多肽受体的选择性提高。至少在一些实施方案中，与降钙素活性相比，本专利技术的多肽对胰岛淀粉样多肽受体的选择性提高。至少在一些实施方案中，本专利技术的多肽显示有利的药代动力学性质和/或有利的药理学性质。有利的药代动力学性质的一个实例是长效性质。在一个宽泛的实施方案中，本专利技术涉及包含是SEQ ID No: 1的类似物的氨基酸序列的多肽，其中所述类似物包含21位的脯氨酸残基，其中类似物的氨基酸序列编号对应于SEQ ID No: 1的氨基酸编号序列。任选在人胰岛淀粉样多肽受体结合测定法(例如本文公开的结合测定法)中多肽的IC50为约1200pM或更小。任选所述多肽具有与其氨基酸残基的至少一个连接的至少一个取代基。本专利技术还涉及包含所述多肽的药物制剂。本专利技术还涉及所述多肽的药物用途。本专利技术还涉及将所述多肽递送至(例如给予)需要所述多肽治疗的患者。在另一个宽泛的实施方案中，本专利技术涉及包含是SEQ ID No: 1的类似物的氨基酸序列的多肽，其中所述类似物包含21位的脯氨酸残基和27位的脯氨酸残基，其中类似物的氨基酸序列编号对应于SEQ ID No: 1的氨基酸编号序列。任选在人胰岛淀粉样多肽受体结合测定法(例如本文公开的结合测定法)中多肽的IC50为约1200pM或更小。任选所述多肽具有与其氨基酸残基的至少一个连接的至少一个取代基。本专利技术还涉及包含所述多肽的药物制剂。本专利技术还涉及所述多肽的药物用途。本专利技术还涉及将所述多肽递送至(例如给予)需要所述多肽治疗的患者。在另一个宽泛的实施方案中，本专利技术涉及包含是SEQ ID No: 1的类似物的氨基酸序列的多肽，其中所述类似物包含21位的脯氨酸残基、27位的脯氨酸残基和17位的精氨酸残基，其中类似物的氨基酸序列编号对应于SEQ ID No: 1的氨基酸编号序列。任选在人胰岛淀粉样多肽受体结合测定法(例如本文公开的结合测定法)中多肽的IC50为约1200pM或更小。任选所述多肽具有与其氨基酸残基的至少一个连接的至少一个取代基。本专利技术还涉及包含所述多肽的药物制剂。本专利技术还涉及所述多肽的药物用途。本专利技术还涉及将所述多肽递送至(例如给予)需要所述多肽治疗的患者。在另一个宽泛的实施方案中，本专利技术涉及包含是SEQ ID No: 1的类似物的氨基酸序列的多肽，其中所述类似物包含21位的脯氨酸残基、27位的脯氨酸残基、17位的精氨酸残基和14位的天冬氨酸残基，其中类似物的氨基酸序列编号对应于SEQ ID No: 1的氨基酸编号序列。任选在人胰岛淀粉样多肽受体结合测定法(例如本文公开的结合测定法)中多肽的IC50为约1200pM或更小。任选所述多肽具有与其氨基酸残基的至少一个连接的至少一个取代基。本专利技术还涉及包含所述多肽的药物制剂。本专利技术还涉及所述多肽的药物用途。本专利技术还涉及将所述多肽递送至(例如给予)需要所述多肽治疗的患者。在另一个宽泛的实施方案中，本专利技术涉及包含是SEQ ID No: 1的类似物的氨基酸序列的多肽，其中所述类似物包含21位的脯氨酸残基、27位的脯氨酸残基、17位的精氨酸残基、14位的天冬氨酸残基和35位的精氨酸残基，其中类似物的氨基酸序列编号对应于SEQ ID No: 1的氨基酸编号序列。任选在人胰岛淀粉样多肽受体结合测定法(例如本文公开的结合测定法)中多肽的IC50为约1200pM或更小。任选所述多肽具有与其氨基酸残基的至少一个连接的至少一个取代基。本专利技术还涉及包含所述多肽的药物制剂。本专利技术还涉及所述多肽的药物用途。本专利技术还涉及将所述多肽递送至(例如给予)需要所述多肽治疗的患者。在另一个宽泛的实施方案中，本专利技术涉及包含是下式(I)的SEQ ID No: 1的类似物的氨基酸序列的多肽：(I) Xaa1-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Xaa14-Phe-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种是SEQ ID No: 1的类似物的多肽，其对与人胰岛淀粉样多肽受体结合的选择性是其与人降钙素受体的结合的约10倍或更多，其中：(a)所述SEQ ID No: 1的类似物包含21位的脯氨酸残基；其中类似物的氨基酸序列编号对应于SEQ ID No: 1的氨基酸编号序列；和(b)其中所述多肽具有与其氨基酸残基的至少一个连接的至少一个取代基和任选(c)其中在人胰岛淀粉样多肽受体结合测定法中所述多肽的IC50为约1200pM或更小。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.19 EP 12164692.1;2012.04.24 US 61/6378061. 一种是SEQ ID No: 1的类似物的多肽，其对与人胰岛淀粉样多肽受体结合的选择性是其与人降钙素受体的结合的约10倍或更多，其中：
(a)所述SEQ ID No: 1的类似物包含21位的脯氨酸残基；
其中类似物的氨基酸序列编号对应于SEQ ID No: 1的氨基酸编号序列；和
(b)其中所述多肽具有与其氨基酸残基的至少一个连接的至少一个取代基和任选
(c)其中在人胰岛淀粉样多肽受体结合测定法中所述多肽的IC50为约1200pM或更小。
2. 权利要求1和2中任一项的多肽，其中所述类似物包含27位的脯氨酸或亮氨酸残基。
3. 权利要求1和2中任一项的多肽，其中所述类似物包含27位的脯氨酸残基。
4. 前述权利要求中任一项的多肽，其中所述类似物包含14位是天冬氨酸的氨基酸残基、17位是精氨酸的氨基酸残基、21位是脯氨酸的氨基酸残基、27位是脯氨酸的氨基酸残基和35位是精氨酸的氨基酸残基。
5. 权利要求1和2中任一项的包含下式(I)的SEQ ID No: 1的类似物的多肽：
(I)Xaa1-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Xaa14-Phe-Leu-Xaa17-His-Ser-Ser-Xaa21-Asn-Phe-Gly-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Thr-Xaa31-Val-Gly-Xaa34-Xaa35-Thr-Xaa37；
其中
Xaa1...
【专利技术属性】
技术研发人员：K达尔，L舍弗，T克鲁塞，
申请(专利权)人：诺和诺德AS股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK
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