一种（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种罗素伐他汀中间体（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)-4-卤代-3-羟基丁酸乙酯为原料，经酯交换变成（S)-4-卤代-3-羟基丁酸其他酯再上保护得（S)-4-卤代-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸苄酯，与氯甲酸酯在鎂、叔丁基锂、正丁基锂存在下，进性缩合，得（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸酯苄酯，经催化加氢脱保护得（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯。与原来的路线相比，本工艺原料手性天然，不需拆分和诱导，也无需酶水解才能得到手性中心，所以产品手性较好。与原工艺相比，酶都为已工业化的酶，原料易得。反应调条件较温和，易于工业化。与原路线相比，路线较短，三废较少。

【技术实现步骤摘要】
一种(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的制备方法
本专利技术是化学合成领域，具体是一种降血脂药HMG抑制剂罗素伐他汀中间体(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的合成方法。
技术介绍
罗素伐他汀(也称瑞舒伐他汀，英文名：rosuvastatin)。罗素伐他汀钙为日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发，1999年2月在美国完成了该药的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床验证。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，大剂量罗素伐他汀钙(80毫克)可降低LDL达65％，高于阿伐他汀和辛伐他汀，罗素伐他汀钙不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是迄今为止已上市的最强效的降脂药物。未来几年罗素伐他汀钙极有可能改变目前他汀类药物的市场竞争格局。该产品分别于2002年7月和2003年8月通过欧洲药品委员会和美国FDA的审批，相继在欧洲和美国上市。(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯是合成(3R)-3-叔丁基二甲硅氧-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯重要中间体，在现有公布的化合物I的合成主要工艺为：以为原料的诱导工艺，J.org.chem1994.59.7849-7854；WO200617357WO9222560是以D-扁桃酸苄酯为不对称诱导剂，WO2011141934用扁桃酸甲酯或三苯基甲基酯为不对称诱导剂，需用正丁基锂，开环，催化加氢，甲醇钠下甲酯化。此工艺原料较贵，安全差，溶剂消耗大，成苯高。J.Am.chem.soc.1993,115.4497；J.org.chem.1993.58,142；liebigannalen(1996)(12)2135-2140,US4950775等都已手性奈乙醇为开环，J.med.chem.1987.30(10)PP1858-1873为以手性苯乙醇手性奈乙醇开环，此工艺手性存度差，需过柱分离。以的催化开环成甲酯化。Advancedsynthesiscatalysis(2010)352(13)2211-2217；synlett2009-3279是以磺酰胺类催化，CN102827030，WO03097614是以奎宁类催化。Bulletinofthekoreanchemicalsociety(2011)是以BIS-HQH-SOA,US201121315是以Q-BTBSA为催化，所有催化剂都比较复杂，一般用量大(约10％)，催化剂很贵.TetrahedronLetterVolume,28,42,1987p4935-4938以chymotrypsin酶用量大，20～50％，ee值较低约60～70％。CN101735272给出以下工艺：路线长，用到剧毒物氰化钠，甲醇酯解时容易烯键加成，高锰酸钾冰醋酸，环境污染大。CN103361386给出以下工艺：需上保护再脱保护，TBSCl用量大，污染大。CN102181493给出以下工艺原料没有工艺化需转化制备，酶由于原料亲水性差，很难筛选。WO2013080219给出以下工艺工艺路线长，成本较高，收性分离需过柱。WO03097614、JP05032680用手性胺进行拆分，收率较低
技术实现思路
本专利技术提供了一种(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯(I)的制备方法本专利技术的技术方案如下：一种(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯(I)的制备方法包括以下步骤：1)(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯(化合物V)与化合物VI在酶条件或碱性条件或酸性条件下,在溶剂中进行酯交换反应制备生成化合物IV；(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯(化合物V)结构式为：其中X1为卤素；化合物VI的结构式为：R1-X2(VI)所述的X2为羟基或溴，R1为C1-C4烷基或苄基；化合物IV的结构式为：2)化合物IV与叔丁基二甲基氯化硅在溶剂、缚酸剂作用下反应生成化合物III；化合物III的结构式为：3)化合物III在催化剂条件下与氯甲酸酯缩合得化合物II；化合物II的结构式为：其中，R2为C1-C8的烷基或芳基；4)化合物II在溶剂、催化剂存在下催化加氢生成化合物I；化合物I的结构式为：所述步骤1)中的酶为脂肪酶，所述脂肪酶为YR—LIP、丹尼脂肪酶或诺维信脂肪酶435，所述的酶与(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯的质量比为1:0.001～1:0.5，(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯与化合物VI的摩尔比为1:0.9～3，酶条件下的溶剂为环己烷、THF、甲苯、DMF、二甲苯或DMF，溶剂的用量为S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯质量的5-10倍，反应温度为40～80℃，反应时间为4～24小时。所述步骤1)中的酸为对甲苯磺酸或甲磺酸，酸条件下时(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯：酸：化合物VI的摩尔比为1：0.01：0.9～1:0.5:2.5；酸条件下溶剂为THF、甲苯或DMF，溶剂的用量为S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯质量的5-10倍，反应温度为40～60℃。所述步骤1)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳基二咪唑或DMAP中的一种或多种；S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1：0.9:～1：3，S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯与碳基二咪唑比为1：1.1～1.8，S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯与DMAP质量比为：1：0.02～1:0.1，(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯与化合物VI的摩尔比为1:0.9～3，碱条件下的溶剂为THF、甲苯、DMF、乙醇、甲醇或异丙醇，溶剂的用量为S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯质量的5-10倍，当碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾时，溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾为质量百分比为20％～80％的水溶液，反应温度为40～60℃。所述步骤1)中化合物VI为C1—C4醇、苄醇或C1-C4烷基溴、溴化苄；当步骤1)在酶或酸性条件下进行时，化合物VI为苄醇；当步骤1)在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾条件下进行时，化合物VI为溴化苄。所述步骤2)中的溶剂为非质子性极性溶剂，所述的非质子性极性溶剂为二氯甲烷、氯仿或DMF，所述的缚酸剂为咪唑或三乙胺，反应原料摩尔配比为化合物IV:TBSCl:缚酸剂＝1:1.1：1.15～1：1.8：2，反应温度为10～40℃，溶剂与化合物IV的体积比为3～15倍。所述步骤3)在低温下反应，反应温度为-80～0℃，所述步骤3)中的催化剂为镁、叔丁基锂或正丁基锂，化合物III：催化剂：氯甲酸酯摩尔比为1：1：1.2～1：1.5：2，所述的氯甲酸酯为C1—C8的氯甲酸酯。所述步骤4)中溶剂为乙酸乙酯、甲苯、甲醇或乙醇，所述步骤4)中催化剂为Pd/C、Pt/C或Pd(OH)2/C，反应压力为1～5个大气压，化合物II与催化剂的质量比为：1：0.01～0.1，溶剂为原料体积比的3～20倍，温度为10～50℃。(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单甲酯具体制备工艺如下：化合物V与C1—C4烷基醇、苄基醇或溴化物交换成酯IV与醇交换时用YR—LIP、丹尼脂肪酶、诺维信脂肪酶435(都可商业采购)或对甲苯磺酸。与溴化物反应时，是先把乙酯用氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等水解成水，再用羰基二咪唑活化，与溴化物反应得酯。上述反应产物IV在二氯甲烷、氯仿、或DMF溶液中，在傅酸剂存在下，如咪唑、三乙胺等，与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(R)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酯(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)(S)‑4‑卤‑3‑羟基丁酸乙酯(化合物V)与化合物VI在酶条件或碱性条件或酸性条件下,在溶剂中进行酯交换反应制备生成化合物IV；(S)‑4‑卤‑3‑羟基丁酸乙酯(化合物V)结构式为：其中X1为卤素；化合物VI的结构式为：R1‑X2       (VI)所述的X2为羟基或溴，R1为C1‑C4烷基或苄基；化合物IV的结构式为：2)化合物IV与叔丁基二甲基氯化硅在溶剂、缚酸剂作用下反应生成化合物III；化合物III的结构式为：3)化合物III在催化剂条件下与氯甲酸酯缩合得化合物II；化合物II的结构式为：其中，R2为C1‑C8的烷基或芳基；4)化合物II在溶剂、催化剂存在下催化加氢生成化合物I；化合物I的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯(化合物V)与化合物VI在酶条件或碱性条件或酸性条件下,在溶剂中进行酯交换反应制备生成化合物IV；(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯(化合物V)结构式为：其中X1为卤素；化合物VI的结构式为：R1-X2(VI)所述的X2为羟基或溴，R1为C1-C4烷基或苄基；化合物IV的结构式为：2)化合物IV与叔丁基二甲基氯化硅在溶剂、缚酸剂作用下反应生成化合物III；化合物III的结构式为：3)化合物III在催化剂条件下与氯甲酸酯缩合得化合物II；化合物II的结构式为：其中，R2为C1-C8的烷基或芳基；4)化合物II在溶剂、催化剂存在下催化加氢生成化合物I；化合物I的结构式为：2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的酶为脂肪酶，所述脂肪酶为诺维信脂肪酶435，所述的酶与(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯的质量比为1:0.001～1:0.5，(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯与化合物VI的摩尔比为1:0.9～3，酶条件下的溶剂为环己烷、THF、甲苯、二甲苯或DMF，溶剂的用量为S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯质量的5-10倍，反应温度为40～80℃，反应时间为4～24小时。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的酸为对甲苯磺酸或甲磺酸，酸条件下时(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯：酸：化合物VI的摩尔比为1：0.01：0.9～1:0.5:2.5；酸条件下溶剂为THF、甲苯或DMF，溶剂的用量为S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯质量的5-10倍，反应温度为40～60℃。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳基二咪唑或DMAP中的一种或多种；S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯与氢氧化锂、氢氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志华，洪华斌，林义，颜剑波，
申请(专利权)人：浙江新东港药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33