达拉菲尼的晶型及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及达拉菲尼的新晶型及其制备方法。相对于已知晶型，所述新晶型具有在室温条件下或在含水体系中更稳定且吸湿性低的优点，因此更适合湿法制粒工艺或制成混悬剂。本发明专利技术还涉及包含所述新晶型的药物组合物、制剂以及它们在治疗与Raf家族激酶相关疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】达拉菲尼的晶型及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物晶体
具体而言，涉及苯磺酰胺噻唑化合物达拉菲尼的新晶型及其制备方法和用途。
技术介绍
多晶型是一些分子和分子组合物的性质。相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同的晶体。所述的多晶型具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图谱、红外吸收图谱、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一化合物的不同晶型。发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物)可提供有优势加工性质的材料，发现新的无水晶型和溶剂化物可以提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂科学家为了优化制剂性能而可选用的原料的型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。达拉菲尼(DABRAFENIB)是一种苯磺酰胺噻唑化合物，它是一种选择性BRAF阻滞剂，在BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤患者的I/II期临床实验中，已观察到达拉菲尼的疗效与可耐受的安全性。达拉菲尼的化学名称为：N-[3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺；化学式为：C23H20F3N5O2S2；分子量为：519.6；化学结构式如下所示：专利文献WO2009/137391A2和US7994185B2(其通过引用的方式并入到本申请中)中公开了达拉菲尼的确认、制备和用途。具体地，在实施例58a～c中公开了多种结晶形态的达拉菲尼及其制备方法。其中，在实施例58a中公开了一种晶型及其制备方法。为了方便，以下将实施例58a中的达拉菲尼晶型称为“已知晶型1”。在实施例58b和58c中公开了另一种晶型及其制备方法。为了方便，以下将实施例58b和58c中的达拉菲尼晶型称为“已知晶型2”。此外，该专利文献还公开了达拉菲尼具有抑制一种或多种Raf家族激酶的作用。上述专利文献提及已知晶型1为结晶态，并公开其1H-NMR数据、XRPD和DSC图；对已知晶型2进行了Raman、XRPD、DSC/TGA分析，显示其晶型与已知晶型1不同，但未提供具体的数据；上述专利文献并未述及这两种晶型的稳定性及转化关系。另在专利文献WO2012/148588A2(其通过引用的方式并入到本申请中)中公开了多种结晶形态的达拉菲尼及其制备方法。其中，实施例1公开了一种晶型及其制备方法。为了方便，以下将实施例1中的达拉菲尼晶型称为“已知晶型3”。此外，该专利文献还对WO2009/137391A2提及的已知晶型1和已知晶型2进行了进一步的数据表征。该专利文献对已知晶型1、已知晶型2和已知晶型3提供了Raman、XRPD和DSC/TGA的分析数据，但并未述及这三种晶型的稳定性及转化关系。专利文献US2012/0196886A1公开了包含达拉菲尼甲磺酸盐的药物组合物及其用途。本专利技术人在研究过程中发现已知晶型1存在下列缺陷：无水物，在20～80％RH的湿度变化范围内重量变化约1.9％，有一定的吸湿性；在水或含水的体系中容易发生晶相转变，从而不能维持原有的结晶形态。本专利技术人在研究过程中发现已知晶型2存在下列缺陷：不稳定，在水或含水的体系中会发生晶相转变，从而不能维持其原有的结晶形态。另外，已知晶型2在二氯甲烷中搅拌后过滤干燥，会转变成已知晶型1。本专利技术人在研究过程中发现已知晶型3存在下列缺陷：极不稳定，在室温条件下会转化成已知晶型1，在水或含水的体系中亦会发生晶相转变，从而不能维持其原有的结晶形态。因此，仍有需要开发达拉菲尼的新的晶型，寻找具备良好的纯度、具有改进的在室温下的热力学稳定性或在水中的热力学稳定性、和/或在高湿度条件下的质量变化尽可能小等优势的晶型，以适于工业化的药物制剂对于晶体性质的严苛要求。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的主要目的是提供在室温条件或在含水体系中具有更好的热力学稳定性的如下所示的达拉菲尼的新晶型及其制备方法和用途。根据本专利技术的目的，本专利技术提供达拉菲尼的晶型VI(以下称作“晶型VI”)。所述晶型VI为水合物；其中，每摩尔达拉菲尼含有约1摩尔的水。使用Cu-Kα辐射，所述晶型VI的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为10.4±0.2°、17.6±0.2°、21.6±0.2°和25.1±0.2°处有特征峰。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为10.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、16.7±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、25.1±0.2°、25.8±0.2°、27.6±0.2°和31.8±0.2°处有特征峰。在进一步优选的实施方案中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为8.1±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.4±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、25.1±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.8±0.2°、27.6±0.2°、31.1±0.2°、31.8±0.2°和32.9±0.2°处有特征峰。在更进一步优选的实施方案中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：非限制性地，在本专利技术的一个具体实施方案中，晶型VI的X-射线粉末衍射图如图1所示。所述晶型VI采用下述方法中的任意一种制备：(1)将达拉菲尼的已知晶型或无定型物于如下的溶剂体系中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述溶剂体系选自水或者水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂选自C1～C4醇、C4～C5酯、C2～C5醚、C3～C4酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈、C5～C8烷烃及其混合物；优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈、甲基环己烷、正庚烷、正己烷或环己烷；优选地，所述水与有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量至少为0.01％，更优选至少为0.1％；优选地，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的1.1～20倍，更优选为1.5～10倍；优选地，所述操作温度为室温至60℃，更优选为室温；优选地，所述析晶时间为3～14天，更优选为3～7天。(2)在室温下，形成达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中的溶液，将溶液置于充满扩散溶剂的密闭气氛中析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述有机溶剂选自硝基甲烷或异丙醇，所述扩散溶剂为易挥发醚类；优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；优选地，所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为0.01％～10％，更优选为0.1％～10％。优选地，所述扩散溶剂为石油醚或本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.17 CN 20131013489491.结构式如下所示的达拉菲尼的晶型VI，所述晶型VI为一水合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述达拉菲尼的晶型VI的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为8.1±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.4±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、25.1±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.8±0.2°、27.6±0.2°、31.1±0.2°、31.8±0.2°和32.9±0.2°处有特征峰。2.根据权利要求1所述的达拉菲尼的晶型VI，其特征在于，所述达拉菲尼的晶型VI的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：3.权利要求1～2中任一项所述达拉菲尼的晶型VI的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：(1)将达拉菲尼的已知晶型或无定型物于如下的溶剂体系中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述溶剂体系选自水或者水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂选自C1～C4醇、C4～C5酯、C2～C5醚、C3～C4酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈、C5～C8烷烃；(2)在室温下，形成达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中的溶液，将该溶液置于充满扩散溶剂的密闭气氛中析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述有机溶剂选自硝基甲烷或异丙醇，所述扩散溶剂为易挥发醚类；(3)向达拉菲尼的已知晶型或无定型物在有机溶剂中形成的溶液中添加水或C5～C8烷烃的水饱和溶液，搅拌析晶3-14天，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述有机溶剂选自C1～C4醇、C4～C5酯、C2～C5醚、C3～C4酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈；(4)在高温下制备达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中的溶液，将该溶液冷却并搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述有机溶剂选自C1～C4醇、C4～C5酯、C2～C5醚、C3～C4酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈；所述高温为40℃～所述混合溶剂的沸点；上述(1)～(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃；所述干燥时间为1～48小时。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1)～(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈、甲基环己烷、正庚烷、正己烷或环己烷。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水与有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量至少为0.01％。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水与有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量至少为0.1％。8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的1.1～20倍。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的1.5～10倍。10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，操作温度为室温至60℃。11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述操作温度为室温。12.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述析晶时间为3-14天。13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述析晶时间为3-7天。14.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为0.01％～10％。15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为0.1％～10％。16.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述扩散溶剂为石油醚或异丙醚。17.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中的溶液的浓度为0.1～5mg/mL。18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中的溶液的浓度为0.1～3mg/mL。19.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述析晶时间为1周～3周。20.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、四氢呋喃、硝基甲烷或乙腈。21.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述C5～C8烷烃选自环己烷、甲基环己烷、正己烷、正庚烷或其混合物。22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述C5～C8烷烃选自甲基环己烷或正庚烷。23.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水或C5～C8烷烃的水饱和溶液与所述有机溶剂的体积比为0.1:1～100:1。24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水或C5～C8烷烃的水饱和溶液与所述有机溶剂的体积比为0.5:1～50:1。25.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述有机溶剂中的溶解度的0.1～1倍。26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述有机溶剂中的溶解度的0.5～1倍。27.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，操作温度为室温至60℃。28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述操作温度为室温。29.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述析晶时间为3～7天。30.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、四氢呋喃、硝基甲烷或乙腈。31.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为0.01％～50％。32.根据权利要求31所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为0.1％～50％。33.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为高温下其在...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳海萍，盛晓霞，盛晓红，
申请(专利权)人：杭州普晒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33