工业化生产间苯二甲酸衍生物的方法技术

一种工业化生产式I的方法，以对氨基水杨酸、钾盐和二氧化碳为原料，反应在熔融的甲酸钾中进行，使多取代的苯环可在温和的条件下再引入羧基。与现有技术相比，本发明专利技术在常压下进行反应，生产操作安全，不需要昂贵的高压反应釜，节约了成本；而且在降低反应压力的同时，不仅不需要增加反应所需时间，反而大大缩短了反应时间

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于一种间苯二甲酸衍生物的化学合成方法，特别涉及一种工业化生产4-氨基-6-羟基-间苯二甲酸的方法。
技术介绍
4-氨基-6-羟基-间苯二甲酸（式I）是一种苯二甲酸类化合物，是制药上的一种重要中间体。其结构中，苯环被羧基、氨基和羟基四取代，且两个羧基处于间位。现有技术中，可以以式II对氨基水杨酸为原料，通过在其苯环上再引入另一羧基而得到式I化合物。然而，苯环上的羧化反应并不太容易进行。除一些结构相对简单的物质如单元或多元酚可以在低压或常压下反应外，一般都需要在很高的压力下方可成功。如果苯环上还有多个取代基，则会带来更复杂的问题。以式II为原料制备式I化合物也存在上述的问题。由于原料也是氨基、羟基、羧基三取代的苯衍生物，其产生的空间位阻和电子效应等因素，使得在氨基的邻位进行羧化具有一定的难度。现有技术中合成4-氨基-6-羟基-间苯二甲酸（式I）都是在高压条件下长时间进行反应。例如，US2555736A公开了以式II对氨基水杨酸为原料制备式I的方法，其采用碳酸钾和CO2气体为反应物，在水溶液中，在15个大气压的高压下反应12小时。按照现有技术的反应条件进行的缺点是：长时间的高压反应较危险，且耗费能源，不经济，限制了生产效率和规模，因而难以在工业化大规模条件下进行生产。因此，有必要改变反应条件，提供一种适合工业化生产4-氨基-6-羟基-间苯二甲酸的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是通过改变反应条件，提供一种适合工业化生产4-氨基-6-羟基-间苯二甲酸（式I）的方法。直接目的是研究一种常压下合成式I的方法。本专利技术人通过探索，对反应条件进行了如下改变：一是选择了适宜的反应介质，反应在熔融的甲酸钾中进行，使多取代的苯环可在温和的条件下再引入羧基；二是反应在常压下进行；三是减少了反应时间，只需要1-6小时；四是以碳酸氢钾和/或碳酸钾，以及二氧化碳为反应物；反应的后处理简便，反应完成后向反应体系中加入适宜溶剂（如DMSO）使产物得以分散后，再加入水和乙酸乙酯进行萃取分层，取水相，加入酸后即可析出产物。本专利技术的技术方案是：一种工业化生产4-氨基-6-羟基-间苯二甲酸（式I）的方法，以式II、钾盐和二氧化碳为原料：其特征是：1）反应在常压下进行；2）反应介质是熔融的甲酸钾；3）所述钾盐是碳酸氢钾和/或碳酸钾；4）反应时间为1-6小时。本方法中，每摩尔对氨基水杨酸使用2-30摩尔的甲酸钾；每摩尔对氨基水杨酸使用1-5摩尔的钾盐；反应温度只要能保证甲酸钾处于熔融状态即可，一般为160-200℃。本专利技术的优点是：1、生产操作安全避免了高压反应所带来的安全风险。2、生产设备简单、经济常压反应不用购买昂贵的高压反应釜，节约了成本。3、提高了效率本专利技术在降低反应压力的同时，不仅不需要增加反应所需要的时间，反而大大缩短了反应时间。具体实施方式下面以实施例的方式对本专利技术的技术方案进行举例说明，但并不构成对技术方案的限制。实施例1在一个三口反应瓶中，加入对氨基水杨酸30.6g、碳酸钾27.6g、甲酸钾184.9g，混合均匀，通入CO2气体置换两次后继续在1bar压力下通入CO2，将反应体系加热至190-195℃，甲酸钾完全熔融，在此温度下反应2.5小时。反应完成后，向反应体系中加入DMSO，搅拌成浆状后，再加入水和乙酸乙酯进行萃取分层，弃去有机相，水相用1M稀盐酸调至酸性，析出固体，过滤，干燥，得到4-氨基-6-羟基-间苯二甲酸38.0g。实施例2在一个三口反应瓶中，加入对氨基水杨酸25.0g、碳酸钾33.8g、碳酸氢钾8.1g、甲酸钾26.9g，混合均匀，通入CO2气体置换两次后继续在1bar压力下通入CO2，将反应体系加热至185-190℃，甲酸钾完全熔融，在此温度下反应3.5小时。反应完成后，向反应体系中加入DMSO，搅拌成浆状后，再加入水和乙酸乙酯进行萃取分层，弃去有机相，水相用1M稀盐酸调至酸性，析出固体，过滤，干燥，得到4-氨基-6-羟基-间苯二甲酸31.0g。实施例3在一个三口反应瓶中，加入对氨基水杨酸20.1g、碳酸钾35.9g、碳酸氢钾13.8g、甲酸钾65.9g，混合均匀，通入CO2气体置换两次后继续在1bar压力下通入CO2，将反应体系加热至171-178℃，甲酸钾完全熔融，在此温度下反应1小时。反应完成后，向反应体系中加入DMSO，搅拌成浆状后，再加入水和乙酸乙酯进行萃取分层，弃去有机相，水相用1M稀盐酸调至酸性，析出固体，过滤，干燥，得到4-氨基-6-羟基-间苯二甲酸24.0g。实施例4在一个三口反应瓶中，加入对氨基水杨酸10.5g、碳酸钾19.0g、甲酸钾173.0g，混合均匀，通入CO2气体置换两次后继续在1bar压力下通入CO2，将反应体系加热至160-170℃，甲酸钾完全熔融，在此温度下反应4.5小时。反应完成后，向反应体系中加入DMSO，搅拌成浆状后，再加入水和乙酸乙酯进行萃取分层，弃去有机相，水相用1M稀盐酸调至酸性，析出固体，过滤，干燥，得到4-氨基-6-羟基-间苯二甲酸12.2g。实施例5在一个三口反应瓶中，加入对氨基水杨酸17.0g、碳酸氢钾55.1g、甲酸钾192.4g，混合均匀，通入CO2气体置换两次后继续在1bar压力下通入CO2，将反应体系加热至194-200℃，甲酸钾完全熔融，在此温度下反应6小时。反应完成后，向反应体系中加入DMSO，搅拌成浆状后，再加入水和乙酸乙酯进行萃取分层，弃去有机相，水相用1M稀盐酸调至酸性，析出固体，过滤，干燥，得到4-氨基-6-羟基-间苯二甲酸20.9g。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种工业化生产式I的方法，以式II对氨基水杨酸、钾盐和二氧化碳为原料：其特征是：1）反应在常压下进行；2）反应介质是熔融的甲酸钾；3）所述钾盐是碳酸氢钾和/或碳酸钾；4）反应时间为1‑6小时。

【技术特征摘要】
1.一种工业化生产式I的方法，以式II对氨基水杨酸、钾盐和二氧化碳为原料：
其特征是：
1）反应在常压下进行；
2）反应介质是熔融的甲酸钾；
3）所述钾盐是碳酸氢钾和/或碳酸钾；
4）反应时间为1-6小时。
2.权利要求1所述的方法，所述甲酸钾的用量是：每摩尔对氨基水杨酸使用2-30摩
尔的甲酸钾。
3.权利要求1所述的方法，所述钾盐的用量是：每摩尔对氨基水杨酸使用1-5摩尔
的钾盐。

【专利技术属性】
技术研发人员：许华侨，邓青均，刘德钦，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85