【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于筛选具有(前-)基因毒性活性的化合物的方法，所述方法通过提供能够表达一组确定的蛋白的系统，用待筛选的化合物温育至少部分系统，将系统中的蛋白表达与对照系统中的蛋白表达相比较，从而检测(前-)基因毒性活性来进行。本专利技术的另一个方面涉及用于通过测定从哺乳动物取出的生物样品中确定的蛋白的表达水平来鉴定发生生理和/或病理状况的方法，所述状况通过响应给需要这样的治疗的哺乳动物施用的化合物而导致的增殖、分化和/或损伤修复的失调引起、介导和/或传播。本专利技术还涉及用于筛选具有(前-)基因毒性活性的化合物的试剂盒，其包含特异性结合标志蛋白的抗体。化合物的潜在基因毒性的全面评价在化学药品危险性评估和药物开发过程中是非常重要的部分。目前的标准测试组合包括被设计来检测通过多种不同作用机制诱导DNA损伤的化合物的体外和体内测试。需要细菌回复突变测定以及在体外和/或体内利用哺乳动物细胞进行的基因毒性测试。由于在这些测试中被测试为阳性的化合物是潜在人的致癌物，因此基因毒性测试系统的重要性增加。然而，标准测试组合具有低通量，从而需要相当大量的化合物。为此，这些测试在早期药物发现阶段是不太适合的(Westerink等人,2011,Mutat.Res.724,7-21)。通常地，原本不是体内基因毒素或不通过致诱变或DNA反应性机制诱导肿瘤的化学药品在哺乳动物细胞测试中产生假阳性结果，这使人的危险外推复杂化。此外，...
【技术保护点】
一种用于就基因毒性和/或前基因毒性活性筛选化合物的方法，包括测定用一种或多种化合物温育的系统中相对于未用所述化合物温育的系统，选自p‑p53(Ser15)、p21、p‑H2A.X(Ser139)、p‑ATM(Ser1981)、p‑Chk1(Ser345)、p‑ATR(Ser428)、p‑cdc2(Thr14/Tyr15)、Gadd45a和p‑Chk2(Thr68)的至少两种蛋白的活性形式的表达水平的步骤。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.13 US 61/659,0241.一种用于就基因毒性和/或前基因毒性活性筛选化合物的方
法，包括测定用一种或多种化合物温育的系统中相对于未用所述化合物
温育的系统，选自p-p53(Ser15)、p21、p-H2A.X(Ser139)、p-ATM
(Ser1981)、p-Chk1(Ser345)、p-ATR(Ser428)、p-cdc2
(Thr14/Tyr15)、Gadd45a和p-Chk2(Thr68)的至少两种蛋白的活性
形式的表达水平的步骤。
2.权利要求1的方法，其中测定至少蛋白p-p53(Ser15)和p21
的表达水平。
3.权利要求1或2的方法，其中测定至少蛋白p-p53(Ser15)、
p21、p-H2A.X(Ser139)、p-ATM(Ser1981)和p-Chk1(Ser345)的
表达水平。
4.权利要求1至3的任一项的方法，其中测定蛋白p-p53
(Ser15)、p21、p-H2A.X(Ser139)、p-ATM(Ser1981)、p-Chk1
(Ser345)、p-ATR(Ser428)、p-cdc2(Thr14/Tyr15)、Gadd45a和
p-Chk2(Thr68)的表达水平。
5.权利要求1至4的任一项的方法，其中通过免疫荧光染色或
Luminex技术测定表达水平。
6.权利要求1至5的任一项的方法，其中用化合物温育的系统中
相对于未用所述化合物温育的系统的至少一种所述蛋白的表达水平的升
高表示所述活性。
7.权利要求6的方法，其中所述表达水平升高至少1.5倍。
8.权利要求7的方法，其中施用降低的浓度的化合物以提供具有
1至1.1倍的表达水平。
9.权利要求1至8的任一项的方法，其中以至少80％的灵敏度和
/或特异度筛选具有所述活性的化合物。
10.权利要求1至9的任一项的方法，其中具有最低(前-)基因
毒性的化合物或非-(前-)基因毒性化合物被鉴定，并且其中表达水平
\t的最低升高或无升高表明所述化合物，其适合用于其期望的用途。
11.一种用于给患者施用治疗性化合物的方法，包括利用一系列化
合物进行权利要求1至10的任一项的方法，鉴定不具有基因毒性和前-
基因毒性活性的化合物，以及给需要所述化合物的期望的用途的患者施
用所述化合物。
12.用于监控发生癌症、肿瘤、转移和/或血管生成障碍的可能性
的方法，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·O·穆勒，Y·迪茨，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。